研究要点
- 胸腺上皮肿瘤是一种罕见的纵隔肿瘤，其生长很慢，预后尚可，胸腺上皮肿瘤对化疗敏感；但是，对于复发性或难治性胸腺上皮肿瘤的患者而言，几乎不存在有效的治疗方案；
- 在胸腺中，IGF-1能增加胸腺上皮细胞数量，并且会影响胸腺细胞数量和趋化因子表达；
- 在复发性胸腺瘤患者中，Cixutumumab单药治疗能被患者很好的耐受，并且治疗有效。
对于难治性或复发性晚期胸腺肿瘤患者而言，不存在标准的治疗方案。在本研究中，来自于美国Georgetown大学的Giuseppe Giaccone等为了评估在既往化疗失败的胸腺上皮肿瘤患者中，完全人类Ig G1单克隆抗体（靶向针对胰岛素样生长因子受体1）的治疗有效性而设计了相关研究，并将其研究结果发表在Lancet Oncol 2014年1月的在线期刊上。
在2009年8月25日至2012年3月27日期间，研究者进行了一个多中心、开放式标签、2期临床研究，研究所纳入的受试者为年龄在18岁及以上、组织学确诊为复发或难治性胸腺上皮肿瘤，并且在经过至少一个以包含铂类的化疗后病情出现进展，东部肿瘤协作组织一般状态分级为0或1、可以对病情进行评估，以及各脏器功能尚可。
对符合上述入组标准的受试者，研究者给予他们静脉应用cixutumumab，剂量为20mg/kg，每3周用药一次，直到病情出现进展或出现患者不可耐受的毒性反应。本研究的主要终点事件为受试者对治疗反应的频率，采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。研究者同时进行了药效学研究。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00965250。
研究者共纳入了49名受试者，其中37人为胸腺瘤，另有12人为胸腺癌，这些受试者接受cixutumumab的中位治疗疗程为8个疗程。在随访数据更新后（2012年11月30日）的最后的分析中，对受试者的中位随访时间为24.0月。在胸腺瘤的患者队列中，37名受试者中有5人（14%）取得了部分缓解，28人病情稳定，4人出现病情进展。在胸腺癌受试者队列中，12名人中无一人达到部分缓解，5人病情稳定，7人出现疾病进展。
在两组受试者队列中，最常见的3-4级不良反应事件为高血糖（10%）、脂肪酶升高（6%）、体重丧失（4%）、肿瘤疼痛（4%）和高尿酸血症（4%）。在胸腺瘤的37名患者中，有9人（24%）在治疗过程中出现自身免疫性疾病，其中5人为新发者，其中最常见的是纯红细胞再生障碍性贫血。2名（4%）患者死亡，一名死于疾病进展，另一名死于与原发病相关的并发症（呼吸衰竭、肌炎和急性冠脉事件），这些有可能与cixutumumab治疗相关。
在复发性胸腺瘤患者中，Cixutumumab单药治疗能被患者很好的耐受，并且治疗有效。但是对于在治疗过程中出现的自身免疫性疾病需要进行进一步研究。
研究背景
胸腺上皮肿瘤是一种罕见的纵隔肿瘤，其生长很慢，预后尚可。胸腺瘤与很多自身免疫性疾病相关，这可能与细胞和激素免疫的变化相关。胸腺癌是一种浸润度最高的胸腺上皮肿瘤，其与自身免疫性疾病并不相关。
胸腺上皮肿瘤对化疗敏感。但是，对于复发性或难治性胸腺上皮肿瘤的患者而言，几乎不存在有效的治疗方案。最早的那些针对靶向治疗的研究所带来的结果令人失望。
在正常组织和肿瘤组织中都具有胰岛素样生长因子受体酪氨酸激酶家族的表达。IGF-1受体的激活是配体依赖的，并可以促进细胞增生和抑制凋亡。在IGF1R基因中基因扩增和突变激活是极为罕见的。在胸腺中，IGF-1能增加胸腺上皮细胞数量，并且会影响胸腺细胞数量和趋化因子表达。胸腺上皮细胞肿瘤飙到IGF-1R，在疾病复发和晚期病变的患者中尤为明显，在侵袭性组织学亚型中也是如此，并且在原发肿瘤中IGF-1R的表达与无进展生存期较差相关。
在一个采用单克隆抗体靶向针对IGF-1R的1期临床研究中，研究者注意到在胸腺上皮细胞肿瘤患者中对IGF-1R进行抑制能带来临床获益。一名转移性胸腺瘤的患者每3周接受一次figitumumab (20mg/kg)治疗，能够延长其病情稳定的时间，并能持续超过一年。另一个针对cixutumumab的1期临床研究中，另一名胸腺瘤的患者的疾病稳定时间超过了12周。
Cixutumumab是一个完全的人类IgG1单克隆抗体，其能与IGF-1R相结合，具有较高的亲和力，并能诱导受体内部化和退化。在1期临床研究中，cixutumumab的用量为按照6-15mg/kg的剂量每2周给药一次。基于这些基础研究和临床研究的结果，研究者们设计了一个多中心、开放式标签的2期临床研究来评价在复发性胸腺上皮细胞肿瘤患者中采用cixutumumab治疗的有效性。
