研究要点
恩替卡韦可有效治疗慢性乙肝且耐受性良好。
恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用，治疗拉米夫定耐药患者均有效。
恩替卡韦可降低中国慢性乙肝患者肝脏事件风险。
恩替卡韦可预防接受免疫抑制剂治疗患者的HBV再激活。
乙型肝炎病毒（HBV）是世界范围内发病率和死亡率均较高。尽管已广泛接种疫苗，但中国仍是世界上HBV感染率最高的国家之一。由此引发的慢肝炎（CHB）是中国一个沉重的健康负担。
据估计，在中国共有9300万人感染了HBV，其中包括20万CHB患者。恩替卡韦是目前推荐治疗慢性乙肝的一线口服药物。来自复旦大学附属中山医院的研究人员对中国抗HBV治疗现状（尤其使用恩替卡韦）做一综述，并对有关其在肝硬化、肝移植和免疫抑制等特殊人群中应用的研究进行了分析。该综述发表在2013年12月12日的Drug Des Devel Ther上。
中国抗HBV治疗现状
对于乙肝e-抗原（HBeAg）阳性的CHB患者，目前推荐采用2种以干扰素（IFN）为主的疗法和核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦）进行治疗。对于HBeAg阴性的CHB患者和有肝硬化的患者，核苷（酸）类似物因具有高效和低耐药率的特点而作为治疗首选（如恩替卡韦）。
慢乙肝治疗的亚太共识推荐，对于无肝功能失代偿的初治患者，可选择常规使用干扰素，或pegIFN-α2A、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等。替诺福韦目前尚未在中国上市。
最近的一项研究调查了中国西南部一所教学医院治疗CHB 的用药趋势。这项研究表明，虽然大多数接受调查的医生都知道中国的CHB专家共识，但有28％的人会推荐常规使用干扰素或pegIFN而不是核苷（酸）类似物做为HBsAg阳性患者的初治首选。
只有约37%（44/120）被调查的医师有使用恩替卡韦的经验，这个比例远低于拉米夫定（84%，101 /120）或阿德福韦酯（57%，68/120）的使用率。这表现出被调查医生缺乏对准则的认识，特别是对恩替卡韦的认识。
此外，中国的CHB患者接受抗病毒治疗比例较低。虽然恩替卡韦在2009年即已纳入医保，但仍有一部分需患者自付药费，这就意味着许多人仍负担不起治疗费用。
治疗费用问题在中国是一个焦点问题，特别是对于恩替卡韦。据市场研究公司公布的数据，恩替卡韦目前占中国乙肝治疗药物市场份额的26%，阿德福韦为39%。拉米夫定和替比夫定分别占22％和8％。
许多制药公司，包括江苏正大天晴药业股份有限公司（江苏省）、江西青峰药业有限公司（江西省）以及东瑞制药控股有限公司（香港）均可生产恩替卡韦仿制药。但这些仿制药只有生物效应相关的研究数据，而缺乏对其长期疗效的研究。
总体来说，这些仿制药是治疗慢乙肝的有效药物。与博路定®（施贵宝公司，NY，USA）相比，具有低成本、高效益的优势。但对仿制药的研究大部分是观察性的，且迄今为止没有研究对仿制药与博路定的功效或安全性®进行过比较。
因此，虽然恩替卡韦的仿制药较便宜，但它们的长期功效和安全性仍有待验证。
恩替卡韦对中国慢乙肝初治患者的疗效与安全性
大量研究表明，恩替卡韦对中国CHB患者来说是一种有效且耐受性良好的药物。，一项回顾性研究对恩替卡韦的长期疗效和安全性进行了评估。研究共纳入了230位于2006年6月-2012年9月在中山大学三附院传染病科初治的慢乙肝患者。
在治疗的第12周和24周，患者出现了HBV DNA的下降和病毒学反应的增加，且在治疗期间，HBV DNA水平降至检测标准以下的患者比例逐渐增加。治疗2年后达到90%以上，5年后为100%。
研究表明，恩替卡韦是一种有效的抗HBV药物。此外，恩替卡韦的耐受性良好，没有报告严重的不良事件。
已有大型队列研究验证了恩替卡韦抑制病毒的有效性、安全性和耐药性。该研究纳入了2005年7月-2007年11月在香港大学玛丽医院接受恩替卡韦治疗的慢乙肝初治患者。在第治疗3年，患者HBV DNA水平降至检测标准以下、HBeAg血清学转换和丙氨酸转氨酶（ALT）正常的百分比分别为92%、44%和90%。
总体而言，100% HBV DNA基线水平≤8 lg拷贝/mL的患者治在疗3年后HBV DNA水平降至检测线以下。而在HBV DNA基线水平≥8 lg拷贝/mL患者中，这一比例为77%。
恩替卡韦的3年耐药性突变累积发生率为1%。有三个患者出现病毒学突破，包括1例耐药，1例出现HBeAg血清学转换，还有1例出现HBV DNA水平下降。没有出现严重的副作用。
以上研究表明，恩替卡韦长期治疗能够得到很好的抗病毒效果，并具有良好的耐受性。一项包括129例慢乙肝患者的回顾性研究显示，恩替卡韦短期治疗能快速抑制HBV复制，但并不能增加患者短期生存率或防止病情进展为肝衰竭。因此，应支持恩替卡韦长期治疗。
恩替卡韦对感染HBV的血吸虫病患者也有效。在中国，血吸虫病发病率和死亡率较高。HBV感染合并血吸虫病的患者发病率高于单一感染者。
一项研究评估了恩替卡韦对HBV感染合并血吸虫病患者的疗效和安全性。结果表明，恩替卡韦治疗52周后，患者的Ishak纤维化评分明显改善，HBV DNA下降到检测水平以下者达80%以上，几乎70%的患者达到ALT复常。整个治疗期间无严重不良反应。
一项随机双盲双模拟多中心对照研究对恩替卡韦仿制药天鼎（江苏正大天晴制药有限公司）与博路定在中国HBeAg阴性CHB患者中的疗效和安全性进行了比较。结果表明，两组HBV DNA水平下降、ALT复常比例及不良事件发生率均相似。但恩替卡韦仿制药的安全性和有效性仍需要长期研究来验证。
研究表明，恩替卡韦可显著减缓疾病进展，从而降低死亡率。但要注意一点，即脂肪肝与恩替卡韦治疗失败强烈相关，同时脂肪肝患者的HBV DNA清除率和血清学转换也明显较低。
恩替卡韦与其他乙肝治疗方案疗效比较
慢乙肝治疗的中国指南建议：应对于初次使用核苷（酸）类似物的患者使用具有高抗病毒活性、低耐药性的药物，如恩替卡韦。一项药代动力学研究和三项在中 国进行的临床研究表明：恩替卡韦应推荐为目前中国抗HBV治疗的一线药物。
恩替卡韦可快速降低血液HBV DNA水平，治疗12周降低超过5 lg拷贝/ mL。48周可使75％的患者HBV DNA水平下降到检测水平以下。此外，在核苷（酸）类似物初治的患者中很少出现药物抗性。这表明恩替卡韦可以作为长期治疗的首选。
REALM 研究是一项全球性、持续性、前瞻性的IV期临床试验，旨在评估恩替卡韦与其他核苷/核苷酸单药治疗慢性乙肝患者的长期疗效。中国亚组共纳入50位患者。
中国亚组的中期试验结果表明，更多接受恩替卡韦治疗的患者（n=1724）在第24、48、96、144、192周达到HBV DNA水平＜50国际单位/mL的目标。拉米夫定组、阿德福韦组和替比夫定组的达标人数分别为69、1612和39。各种疗法不良事件发生率类似。
表1 恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物治疗中国慢乙肝患者的疗效对比
总的来说，这些结果表明恩替卡韦的抗病毒疗效优于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，并支持目前亚太治疗指南对使用恩替卡韦作为CHB患者的一线治疗选择的推荐。
此外，还有多项在中国进行的研究直接对恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）的疗效进行了比较。这些研究均表明，恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物具有相似的耐受性和不良事件发生率，且在中国慢乙肝患者中具有更强的抗病毒疗效。
恩替卡韦的成本效益
对于中国的慢乙肝患者来说，药物费用在决策过程中起着重要作用。虽然恩替卡韦在中国使用广泛，但与其他核苷（酸）类似物相比，其价格要昂贵的多。一些研究比较了恩替卡韦与其他疗法的整体成本效益。结果表明，恩替卡韦是一种更具成本效益的选择。
与不使用恩替卡韦治疗相比，使用5年以上，每天节省2.69美元。与短期使用相比，使用恩替卡韦治疗1年和2年每天节节约成本分别为2.33美元和1.73美元。与其他乙肝治疗方法相比，恩替卡韦每日可节省0.90-1.81美元。在长期治疗时，恩替卡韦是一种有利的治疗和具有成本效益的选择。
一项利用马尔科夫分析模型探讨核苷（酸）类似物治疗中国慢乙肝病人成本效益的研究显示，与拉米夫定和阿德福韦相比，恩替卡韦是最符合成本效益的治疗方 案，并可取得最佳临床结局。
在另一个对恩替卡韦和拉米夫定进行比较的经济分析中，恩替卡韦可使代偿性肝硬化的发生率、失代偿性肝硬化率和肝细胞癌发生率分别减少42%、57%和49%。
虽然恩替卡韦在治疗初始2年的成本要高出拉米夫定约68%，但在2年到10年内成本减少到了17%。因此，如果把长期的医疗结局考虑在内，恩替卡韦还是比较划算。
这些研究表明，虽然恩替卡韦在治疗开始时比其他核苷（酸）类似物成本高，但在长期治疗中还是具有经济效益的。
这些研究表明，虽然恩替卡韦与在治疗开始时与其他可用的核苷（酸）类似物相比成本较高，但在长期治疗时还是具有经济效益的。
表2 恩替卡韦独立或联合疗法对中国耐药性慢乙肝患者的疗效
恩替卡韦对中国耐药性慢乙肝患者的疗效
拉米夫定的病毒耐药率很高，如果在耐药患者中继续使用拉米夫定治疗，可能导致病毒载量增加、组织学改变，并最终导致肝功能的失代偿。而恩替卡韦与拉米夫定和阿德福韦相比，较难发生耐药，因此除了具有较高的抗病毒效力外，恩替卡韦与其它核苷（酸）类似物相比还具有低耐药性的优势。
（1）恩替卡韦对拉米夫定耐药患者的疗效
恩替卡韦单药治疗可诱导拉米夫定耐药的慢乙肝患者HBV DNA水平显著下降。序贯使用核苷（酸）类似物的单一疗法与多药耐药相关，因此添加疗法对这些患者可能是一个更有效的治疗策略。
一项回顾性研究结论表明，恩替卡韦和阿德福韦都不是单一疗法的最佳选择。因此改用阿德福韦+恩替卡韦联用可能是治疗拉米夫定耐药慢乙肝患者的最有效治疗方案。
一项比较性研究证实了联合使用恩替卡韦和阿德福韦的优势。研究纳入了91名拉米夫定耐药的慢乙肝患者，分为阿德福韦单药治疗（N= 29）、阿德福韦+拉米夫定（N=30）和阿德福韦+恩替卡韦（n=32）3组 。
与其他治疗组相比，阿德福韦+恩替卡韦组基线HBV DNA水平显著下降（治疗24个月为-5.58 lg国际单位/mL），无病毒突破或基因型耐药发生。
恩替卡韦+阿德福韦的组合表现出对HBV DNA水平更快，更大程度的抑制。因此，恩替卡韦可用作治疗拉米夫定耐药患者联合治疗方案的一部分。
（2）恩替卡韦对阿德福韦耐药患者的疗效
阿德福韦耐药突变也越来越得到重视。已有许多研究对恩替卡韦治疗阿德福韦耐药慢乙肝患者的疗效进行了评估。
一项前瞻性对照研究比较了恩替卡韦和替比夫定治疗阿德福韦耐药慢乙肝患者的疗效与安全性。治疗48周后，两组间病毒学应答率无显著差异。33%联合治疗患者出现HBeAg的减少，而恩替卡韦治疗组为11%。
48周的ALT复常率相似（替比夫定+阿德福韦酯联合治疗组为85%，恩替卡韦组为71%）。恩替卡韦治疗的患者中有两例出现病毒学突破，替比夫定+阿德福韦组有一个病人出现病毒学突破，两组间无显著差异。
另一项前瞻性对照研究比较了恩替卡韦单药或联合拉米夫定+阿德福韦的疗效。两组的生化应答率分别为97%和84%，而病毒学应答率分别为97%和68%，表明单用恩替卡韦可作为阿德福韦耐药患者的有效治疗策略。
（3）恩替卡韦在多药耐药慢乙肝中的作用
很多慢乙肝患者者曾接受多种单药序贯治疗从而导致耐药性的产生，而添加治 疗的优越性直到最近才体现出来。所以对这些患者，恩替卡韦联合治疗或为有效策略。
在52例多重耐药的慢乙肝中国患者中，恩替卡韦与阿德福韦酯联用已取得一定疗效。在随访过程中，这些患者未发生初级无反应或病毒突破。
治疗12 个月时，所有患者在达到ALT复常，且HBeAg /抗- HBe血清转换率为16%（7/ 45例）。治疗24个月时则达到27%（12/45例）。
整个治疗期间无相关不良事件发生。因此，恩替卡韦与阿德福韦联用可作为多次核苷（酸）类似物治疗失败患者的有效方案。
一项评价恩替卡韦的单药疗法的试验结果显示，在单药治疗24周后，HBV DNA水平<500拷贝/mL的比例明显低于联合治疗组（29%对81%）。在48周时，恩替卡韦+阿德福韦组所有患者都达到HBV DNA水平<500拷贝/ mL。
两组在第24周时ALT正常化的比例分别为43%和92%，在第48周分别为57 %和100%。总而言之，这些研究表明，恩替卡韦与阿德福韦联用在多重耐药的慢乙肝患者中有抗病毒疗效
恩替卡韦对HBV相关疾病的作用
（1）肝脏事件风险降低
HBV感染是肝硬化和肝癌的独立危险因素。因此，治疗慢乙肝的主要目标是防止HBV感染长期并发症的发展，主要包括肝硬化和肝细胞癌。
一项香港的回顾性队列研究探讨了恩替卡韦的临床疗效和死亡率，结果显示，恩替卡韦可以降低肝脏事件的风险，尤其是病毒抑制的个体。研究中肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝癌或肝相关死亡。
该研究统计了5年内发生肝脏事件的累积概率，482例接受恩替卡韦治疗的肝硬化患者与初治的肝硬化队列相比，所有不良事件风险均降低。但在恩替卡韦治疗的患者中，未达到HBV DNA水平的患者出现肝脏并发症风险的概率与未经治疗的患者相似。进一步研究指出，恩替卡韦的病毒学应答可以降低核苷（酸）类似物初治和经治患者临床事件和肝癌的风险。
台湾的一项针对肝病代偿期HBeAg阳性初治患者的研究表明，长期恩替卡韦治疗与良好的生化和病毒学反应相关。基线ALT水平超过5倍正常上限以及较低的基线HBV DNA水平是有利于血清学应答的预测指标。
（2）失代偿期肝硬化患者疗效
越来越多的研究数据证明，恩替卡韦治疗慢乙肝相关的失代偿肝硬化安全有效。一项关于肝功能失代偿期（Child- Turcotte-Pugh评分≥7）慢乙肝患者的研究表明，治疗48周时，恩替卡韦1mg/d比阿德福韦酯10mg /d具有更强的抗病毒疗效（患者达到HBV DNA<300拷贝/ml的比例分别为57%和20%）。
两组中约有2/3的患者Child评分稳定或得到改善，两组终末期肝病评分也有所改善，比分分别为恩替卡韦组22.6（基线为17.1），阿德福韦组21.7（基线为15.3 ）。
两组不良事件发生率也相似，恩替卡韦组累积肝癌率为12％，阿德福韦组为20%。
同一课题小组的另一项研究显示，恩替卡韦在失代偿性肝病患者中的耐受性良好，而且可以全面改善病毒学、生化及临床指标。但这些发现仍有待长期试验的验证。
（3）恩替卡韦对HBV相关肝衰竭患者的疗效
CHB是肝功能衰竭最常见的原因，并且可进展为急性肝功能衰竭、急性慢性肝功能衰竭或终末期肝病的慢性失代偿。尽管美国指南建议恩替卡韦可作为治疗HBV相关肝衰竭的一线抗病毒药物。但在中国患者中仍缺乏使用恩替卡韦的相关证据支持。
最近一项荟萃分析表明，核苷（酸）类似物（恩替卡韦）可提高患者存活率，显著降低血清HBV DNA水平并得到较高的HBeAg血清转换。
研究发现，虽然与未接受治疗的患者相比，恩替卡韦或拉米夫定没有显著增加 HBV相关急、慢性肝衰竭患者3个月的生存率，但是核苷酸类似物的治疗与HBV-DNA水平的显著降低，以及急加慢性肝衰竭复发率的下降相关。
进一步研究表明，及时给予恩替卡韦可改善HBeAg阴性的急加慢性肝衰竭患者的预后。
恩替卡韦治疗对肝移植患者的作用
（1）预防乙肝复发
肝移植是可治疗HBV相关终末期肝病的唯一治疗手段，乙肝复发是其常见并发症，复发率可高达12%。虽然使用乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定可降低HBV复发率，但长期使用拉米夫定与HBV的高耐药率相关。恩替卡韦低耐药率低，因此可用于预防肝移植患者的乙肝复发。
恩替卡韦单用或与乙肝免疫球蛋白联合使用，可防止肝移植术后的乙肝复发。一项回顾性研究表明，恩替卡韦与低剂量乙肝免疫球蛋白联用，可有效防止肝移植后HBV复发，并且耐受性良好。
该研究评价了恩替卡韦联合拉米夫定预防肝移植后HBV复发的效果。18例 （10%）拉米夫定组患者出现HBV再感染，而恩替卡韦组患者没有出现再感染，两组再感染率和累积再感染率差异均有统计学意义 。
另一项研究评估了恩替卡韦单药对即将接受肝移植的HBV患者的疗效。移植时，26%的患者出现完全病毒抑制，恩替卡韦治疗1年和2年的HBsAg累积转阴率分别为86%和91%。这项研究表明，恩替卡韦单药在肝移植病人中也可有效抑制乙肝病毒。
有研究考查了拉米夫定、恩替卡韦或拉米夫定+恩替卡韦对肝移植患者的疗效。治疗后1、3、5、8年HBV DNA处于检测水平以下的比例分别为94%、96%、96%和98%。
这项研究表明，口服核苷（酸）类似物预防乙肝病毒具有良好的长期生存率。对于无耐药突变者，推荐使用恩替卡韦。对于预先存在耐药突变的患者，建议使用包含恩替卡韦联合治疗。
（2）在免疫抑制的个体中的运用
处于活动期的HBV感染者，以及已清除了HBV病毒（ HBsAg阴性，但存在抗HbcAg或抗HbsAg抗体）的感染者在接受免疫抑制治疗时，都存在HBV再激活的风险。
HBV再激活与一系列不良临床结局相关，包括血清HBV DNA和/或血清转氨酶水平的升高、黄疸、暴发性肝衰竭，以及肝脏相关的死亡。抗乙肝病毒治疗可预防HBV再激活。
最近一项研究对恩替卡韦与拉米夫定预防接受化疗的淋巴瘤患者HBV再激活的效果进行了比较。恩替卡韦组与拉米夫定组肝炎发生率、HBV激活率、化疗终止率分别为6%vs27%、0%vs12%和6%vs20%。
这些数据表明，在接受化疗的患者中，恩替卡韦比拉米夫定可以更有效地预防HBV再激活。
恩替卡韦在中国的挑战与策略
尽管大量研究表明了恩替卡韦的有效性，但恩替卡韦在中国的应用仍存在一些挑战。包括恩替卡韦在内，目前没有针对慢乙肝患者的有效治疗可诱发HbsAg缺失和血清学转换。为克服这一挑战，仍需对使用恩替卡韦+pegIFN-α的联合治疗，或治疗性疫苗的使用进行探索。
另外，乙肝病毒感染不能被治愈，HBV再激活率很高。出现复发的患者不能停止治疗，且恢复免疫应答对他们来说非常重要，因此增加干扰素治疗可能是一个重要方法。
另一个重大挑战是，中国医生，特别是胃肠病科、老年病科以及其他医院部门缺乏对慢性乙肝诊疗指南的认识。这可能会导致患者未能接受目前推荐的一线抗乙肝病毒治疗，导致预后较差。因此需要对医生，特别是基层医生加强教育。
有关慢乙肝治疗的医疗保险和支付能力也是中国患者面对的一个挑战。有短期研究显示恩替卡韦仿制药与恩替卡韦（博路定）疗效相似且更便宜，但缺乏长期试验证据。此外，政策制定者需要考虑药物经济学研究的结果，即恩替卡韦的高性价比。
有研究表明，恩替卡韦对中国慢乙肝患者的疗效与其他种族相似，但这也还需进一步研究来评估。最重要的一点，是要确保患者和医生都能明确长期使用恩替卡韦的抗病毒效应。
总结
总体而言，恩替卡韦在中国慢乙肝患者中可以有效的抑制病毒而且耐受性良好。在这些患者中，恩替卡韦已经显示出与其他推荐的核苷（酸）类似物相同的抗病毒疗效，甚至多项研究证明恩替卡韦疗效更好。
在拉米夫定耐药性的患者中，无论是恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用都是有效的。恩替卡韦可降低中国慢性乙肝患者肝事件的风险，还能预防接受免疫抑制剂治疗患者的HBV再激活。
