研究要点
- 临床前研究获知MGMT参与了DNA损伤修复，MGMT启动子甲基化或许可预测烷基化剂药物（如替莫唑胺）的治疗获益；
- 本试验为单中心，开放标签的Ⅱ期临床试验，验证了替莫唑胺对MGMT启动子甲基化的重度复治晚期结直肠癌患者的疗效，并且治疗可耐受。
意向治疗人群无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
目前临床上对经标准治疗后疾病进展后的晚期结直肠癌（ CRC）尚无循证治疗供实践。 前期研究已获知MGMT参与了DNA损伤修复，MGMT启动子的甲基化或许可预测烷基化剂药物（如替莫唑胺）的治疗获益。
意大利米兰Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori的研究者为评价替莫唑胺对于MGMT 甲基化的转移性结直肠癌患者的活性，进行了II期临床试验。结果表明替莫唑胺对MGMT启动子甲基化的重度复治晚期结直肠癌患者有效，并且患者可耐受。该研究结果发表在2013年12月的《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志。
2012年8月至2013年7月共纳入病例32例，进行了该单中心，开放标签的Ⅱ期临床试验，入选的MGMT 甲基化的转移性结直肠癌患者受试患者对已批准的治疗无效。在4周为一周期疗程中，患者接受剂量为150 mg/m2/day的替莫唑胺治疗，连续5天。治疗将持续至少6个周期或至疾病进展。以缓解率评价替莫唑胺的活性。
研究发现，患者对替莫唑胺耐受性良好，试验中仅出现1例4级的血小板减少症，此外无其他≥3级的毒性反应发生。虽然试验中无完全缓解病例，但客观缓解率为12 % ，达到了预设定的活性水平。此外，中位无进展生存期和总生存期分别为1.8和8.4个月。与RAS或BRAF基因突变型的患者相比，KRAS 、BRAF和NRAS野生型的CRC患者表现出更为显著缓解率（ 44 % vs.0 %，P = 0.004） 。 TP53状态对主要终点没有影响。
研究者认为，对MGMT启动子甲基化的重度复治晚期结直肠癌患者有效。
研究背景
结直肠癌（ CRC）的治疗策略在过去的10年发生了变化，因而带来生存期的显著改善。但对于转移性结直肠癌不适合手术切除的病例，目前仍未有解决方案。
包括细胞毒药物（氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）、抗血管生成药物贝伐单抗和阿柏西普和抗-EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗在内的一些药物，无论是联合用药还是单一治疗，对于KRAS基因野生型的CRC均已证明了改善的结果。
最近一项随机双盲安慰剂对照的III期试验达到主要疗效终点，显示标准治疗失败后后，用药人群与安慰剂组比较显著提高了总生存率。患者所接受的瑞戈非尼，是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂。而事实上，已批准的现有治疗仍无有效的治疗手段。
DNA修复基因O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶（ MGMT ），其作用是消除鸟嘌呤的O6位的烷基。如果处于非激活状态，它可能通过增加突变率，尤其是KRAS基因G-到-A的点突变而参与结直肠癌生成的早期阶段。在几类肿瘤中，烷化基可诱导由MGMT修复DNA损伤所编码的蛋白。
结直肠癌生成期间的MGMT表观遗传沉默与CpG岛在其启动子高甲基化有关。此转录后基因沉默造成的结果是O6-烷基鸟嘌呤加合物的DNA修复被削弱，并且对烷化剂尤其是达卡巴嗪和其口服前药替莫唑胺的化疗敏感性增加。
在恶性胶质母细胞瘤中， MGMT启动子甲基化作为预测因子预测烷化剂如替莫唑胺治疗的获益已得到验证。对于化疗耐药性肿瘤，对于所谓的新靶点识别的基本原理依赖于分子表达谱分析，旨在找出肿瘤反应的预测性生物标志物来选择的细胞毒药物或靶向治疗 。最近发表的一份病例报告中阐述了2例转移性结直肠癌病例，低免疫组化MGMT蛋白表达以及对替莫唑胺临床反应。
因此，研究者开展了这项单中心、开放、单组治疗研究，评价替莫唑胺治疗MGMT启动子甲基化的转移性CRC的疗效。入选患者先前经所有已批准的标准治疗后疾病进展，批准治疗包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗（如为KRAS野生型基因）。
