多发性骨髓瘤（MM）很少人知道，其实这是一种常见于中老年人的血癌。如果中老年人出现骨痛加疲倦乏力，甚至出现「零碰撞也骨折」，未必是损伤或衰老所致，也可能是因为患上多发性骨髓瘤。
香港血液肿瘤专科陈敏航医生指出，根据香港癌症统计中心的资料，2017 年有 270 宗新症，较九年前上升超过三成，当中 65 岁以下的较年轻患者亦有上升。[1]
多发性骨髓瘤在国内同样有增加及年轻化趋势，其发病率约为十万分之一，与香港相若。按人口比例计算，国内一年约有 3 万宗左右新症。[2]
骨痛头晕勿轻视，留意多发性骨髓瘤的四种症状
多发性骨髓瘤源于骨髓中浆细胞的恶变。正常情况下，浆细胞占骨髓细胞 1% 以下。在 MM 病人中，多数骨髓成分是恶性浆细胞，并会导致四大症状：高血钙、贫血、溶骨现象和肾衰竭。
癌性浆细胞会侵蚀骨骼，使骨中钙质大量流入血液，高血钙会使患者极度口渴、尿频、缺水、严重便秘、腹痛、食欲下降和昏昏欲睡；约 90% 以上的患者在发病初期或者在疾病进展过程中会出现骨痛和自发性骨折；癌变浆细胞抑制造血细胞，红血球的数量不足可造成虚弱、体力下降、气促和晕眩；癌变浆细胞分泌称为副蛋白的异常抗体蛋白，沉积于肾脏可造成肾脏损害。
公众对多发性骨髓瘤的认知程度普遍偏低。其初期症状多是骨痛，公众常常误认为是老年骨退化或姿势不良所引起，导致延误诊断，到确诊时已属较晚期。
陈医生指出，如果骨髓瘤没有及时对症下药，病情会每况愈下，而且多发性骨髓瘤的死亡率高，故呼吁中老年人如出现腰酸背痛，及持续出现以上提及征状时，也应尽早到血液科看医生，透过血尿检查、骨髓穿刺及活检等相关检测判断是否患病，以便早诊早治、改善预后。
多发性骨髓瘤治疗的巨大变革：单克隆抗体「达雷木单抗」
治疗方面，过去并没有太多治疗选择，主要依靠化疗，例如马法兰（melphalan），惟疗效较差，平均存活期为 24～36 个月，只有约 24% 可存活超过 5 年。即使合并自体干细胞移植，完全缓解率最多也只有 20～30%。[3,4]
步入新药時代，多发性骨髓瘤的治療取得了突破性进展，病人现在有了很多选择。以靶向药物为主干的组合疗法明显优于传统化疗方案。蛋白酶体抑制剂干扰癌细胞的功能和细胞生长；免疫调节剂刺激身体的免疫系统攻击骨髓瘤细胞和阻断参与骨髓瘤细胞生长和存活的化学物质的活性。
而最新的达雷木单抗（daratumumab）是第一个用于治疗 MM 的单克隆抗体靶向药物，它是一种靶向 CD38 的人源化单克隆抗体，通过识别癌细胞表面的特定蛋白质并附着于其上，藉此提醒身体的免疫系统攻势癌细胞。
于 POLLUX、ALCYONE 和 CASTOR 研究中，基于达雷木单抗的组合治疗可显着降低（≥ 50%）进展或死亡风险，并在复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和初确诊多发性骨髓瘤（NDMM）中引发快速而持久的深度缓解。[5-7]
陈敏航医生指这个发现是多发性骨髓瘤治疗的一大跃进，并解释道采用组合治疗可带出协同效应，由不同机理中治疗 MM，从而得出更长的存活期及更多患者获得完全缓解。
达雷木单抗的三联疗法为复发性病人带来新希望
过去十年间，新药的引入改善了多发性骨髓瘤的临床疗效，但几乎每位患者都会出现复发。RRMM 患者存活率低，容易出现耐药性，且生活质量降低，成为治疗 RRMM 一大挑战。
陈医生指出，于首次复发的病人中便应立即于二线治疗考虑使用达雷木单抗。陈医生的建议是基于两个 III 期研究 POLLUX 及 CASTOR 的数据，这两个研究均在既往接受过至少一次治疗的 RRMM 患者中开展。
经过超过三年随访（中位 44.3 个月），来自 POLLUX 研究的数据显示，与来那度胺+地塞米松二联疗法（Rd）相比，达雷木单抗+来那度胺+地塞米松三联疗法（D-Rd）使疾病恶化或死亡风险显着减低 56%（p<0.0001）（见图 1）。[5]
来自 CASTOR 研究数据显示，与硼替佐米+地塞米松二联疗法 (Vd) 相比，达雷木单抗+硼替佐米+地塞米松三联疗法 (D-Vd) 疾病恶化或死亡风险显着减低 69%（p＜0.0001）（见图 2）。[6]
对于经过一种方案治疗的患者，加入达雷木单抗可让风险下降将近 78%（p＜0.0001），中位无进展生存期相对于对照组的 7.9 个月，提升到 27 个月。[6]
POLLUX 及 CASTOR 均证明，加入达雷木单抗的三联疗法让病人于无进展生存期获益，而且随时间延长，患者仍有更好疗效，而且更延长下次治疗时间。这些数据均支持于第二线及其后的治疗方案中加入达雷木单抗。[5,6]
图 1：加入达雷木单抗的三联疗法（D-Rd）的无进展生存
图 2：加入达雷木单抗的三联疗法（D-Vd）的无进展生存
陈医生认为：长远来说，如部分病人无法耐受因其他药物（例如蛋白酶体抑制剂/免疫抑制剂/类固醇）所导致的副作用，达雷木单抗可取代这类药物，从而减少其毒性带来的影响。
达雷木单抗：改写了新确诊多发性骨髓瘤的一线治疗
除复发性病人外，达雷木单抗亦可用于 NDMM 病人。于非移植候选的患者通常使用硼替佐米/马法兰/强的松（VMP）为传统的治疗方案。[7] 而于第三期 ALCYONE 研究指出，VMP 中加入达雷木单抗能令疾病恶化或死亡的风险降低 57%（p<0.0001）（见图 3）。[8]
在长达 27.8 个月的随访后，VMP 组的中位无进展生存期为 19.1 个月而 D-VMP 组为未达。[8] 而 D-VMP 和 VMP 组的微小残留病（MRD）阴性率分别为 27% 和 7%。[8]
达雷木单抗的加入令无法接受自体干细胞移植患者 PFS 显著延长，MRD 阴性率提高将近 4 倍。[8]
这些数据充分指出，达雷木单抗的加入明显改善不适宜移植的 NDMM 患者的缓解及生存预后。
图 3：加入达雷木单抗的四联疗法（D-VMP）的无进展生存
较年轻的患者（<65 岁）有机会接受骨髓干细胞移植，值得一提的是达雷木单抗有希望用于适合自体干细胞移植的一线治疗。
柳叶刀期刊（Lancet）亦发表了第 III 期 CASSIOPEIA 研究报告，于适合自体干细胞移植的一线治疗中，达雷木单抗加入硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（D-VTD）作为诱导性及巩固治疗，达雷木单抗组会有更多患者获得严格完全缓解（sCR）而 D-VTD 和 VTD 组的微小残留病（MRD）阴性率分别为 64% 和 44%。（见表 1）。[9]
表 1：患者在自体干细胞移植后第 100 天的缓解反应
采用 D-VTD 治疗在骨髓干细胞移植可以明显改善治疗深度和无恶化存活期，反映达雷木单抗作为一线治疗会使适合自体干细胞移植的病人于临床上获益。
赴港就医，其优势在于更完善的治疗措施
据悉，达雷木单抗类药物不久前在国内获得上市批准，正处于推广的初始阶段，而在中国香港，达雷木单抗已有长达 2 年半的临床使用经验。因此，在病人身体条件许可的情况下，可以考虑赴港就医以寻求相关药物的治疗及更完善的治疗措施，来帮助病人重获健康。
参考文献：
[1].Website of Hong Kong Cancer Registry, Hospital Authority.
https://www3.ha.org.hk/cancereg/allagesresult.asp Accessed Dec 16 ,2019
[2].American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 4th Edition. Atlanta: American Cancer Society; 2018.
[3].San Miguel JF, Bladé Creixenti J, García-Sanz R. Haematologica. 1999 ;84:36-58.
[4].Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16:3832-42.
[5].Bahlis NJ, Dimopoulos MA, White D, et al. Three-year Follow-up of the Phase 3 POLLUX Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
[6].Mateos MV, Sonneveld P, Hungria V, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients With Multiple Myeloma (MM): Update of CASTOR. Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
[7].Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv52-iv61.
[8].Mateos MV, Dimopoulos M A, Cavo M, et al. Alcyone: One-year update of a phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in patients (Pts) with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
[9].Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Lancet. 2019 Jul 6;394:29-38.
