患者情况：
姓 名:XXX
性 别: 女
首次入院年龄: 47 岁
首次入院时间：2018-11-6
入院前情况：
患者因「发现全血细胞减少 4 月余」入院。患者 4 月前无明显诱因出现乏力、活动后心悸、气短，偶有牙龈渗血，无发热，无头晕、头痛、眼花、耳鸣，无咳嗽、咳痰、盗汗、胸痛，无日光过敏、关节肿痛、皮疹、溃疡，无血尿及黑便。就诊于当地医院，查血象示：白细胞 2.18×109/L 血红蛋白 56 g/L，血小板 18×109/L；铁蛋白 361.1ng/ml，叶酸 5.15ng/ml，维生素 B12 411.6pg/ml。骨髓涂片：增生减低，G30%， E37.5%，未见巨核细胞。骨髓病理：骨髓增生极度低下，脂肪组织增生，造血组织粒、红系增生低下，巨核未见。未见纤维化。予成分输血，并与环孢素 100 mg q12 h 联合司坦唑醇 2 mg tid 口服，血象改善不明显，1 月前因胃肠道不适症状停用上述药物。现为进一步明确诊治来我院。患者病来神志清醒，精神可，饮食及睡眠可，大小便正常。体重近 3 月减轻 7 kg。
体格检查：
体温 36.5℃ 脉搏 92 次/分 呼吸 25 次/分 血压 133/72 mmHg。一般情况: 发育正常，营养中等，神志清醒，重度贫血貌，主动体位，查体合作。周身皮肤无皮疹、黄染、出血点。浅表淋巴结无肿大。头颅未见畸形，眼睑无浮肿，眼球无突出，结膜苍白，巩膜无黄染，角膜未见异常，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳廓无畸形，外耳道无异常分泌物，乳突无压痛。鼻腔通气良好，各副鼻窦区均无压痛。口唇无紫绀，伸舌居中，牙龈无增生，咽部无充血，扁桃体无肿大。颈静脉无怒张，颈软，甲状腺无肿大，气管居中。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，语颤正常，胸骨压痛（-），双肺叩诊呈清音，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心前区无隆起，无细震颤，心界不大，心率 92 次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，未见肠形、蠕动波及腹壁静脉曲张，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下未触及，移动性浊音－，肠鸣音正常。肛门及外生殖器未见异常。脊柱四肢无畸形，四肢活动正常，双下肢无浮肿。膝腱反射正常，布氏征阴性，巴氏征阴性，克氏征阴性。
专科情况:
体温 36.5℃ 脉搏 92 次/分 呼吸 25 次/分 血压 133/72 mmHg。重度贫血貌，周身皮肤无皮疹、黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大。咽部无充血，扁桃体无肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率 92 次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下未触及。双下肢无浮肿。
入院诊断:
1. 全血细胞减少原因待查 再生障碍性贫血？
诊疗经过:
辅助检查：血常规：WBC 1.88✖109/L, RBC 1.38 ✖1012/L, HB46 g/l, PLT 19 ✖109/L, N 1.51 ✖109/L, L 0.27 ✖109/L RET 1.84% 绝对值 0.0254 ✖1012/L；生化：TBIL 21.4umol/l ( ↑ ), DBIL 5.1umol/l ( ↑ )，IBIL 16.3 umol/l( ↑ )， LDH 296.9U/l ( ↑ )；铁四项：铁 48.15umol/l（↑）；未饱和铁 1.78umol/l（↓）；总铁结合力 49.93umol/l ；铁饱和度 0.96（↑）；转铁蛋白： 2.02 g/l；可溶性转铁蛋白受体：0.49 mg/l（↓）；贫血四项：铁蛋白 925.2ng/ml（↑）EPO >776 mIu/ml（↑）；叶酸，维生素 B12 正常。细胞因子： 无异常。免疫：ANA 1：100 阳性，CRP8.19 mg/ml（↑），ENA（-），甲状腺功能，出凝血，溶血检查未见明显异常。PNH 克隆：红细胞 4.1%；粒细胞 61.9%；淋巴细胞亚群：淋巴细胞占有核细胞的 54.3%（↑）；CD3+CD4+T 占淋巴细胞的 23.6%（↓）； CD3+CD57+LGL 占淋巴细胞的 23.02% . 流式 vβ： CD3+T 淋巴细胞未见异常单克隆增生。造血干细胞计数：CD34+细胞占有核细胞的 0.008%。骨髓涂片：胸骨髓：增生减低，G 46%，各阶段比例无明显异常，见胞浆颗粒增粗的中性粒细胞；E 3.5%，形态无明显异常；巨核细胞未见。髂骨髓：增生减低， G 33% 各阶段粒细胞比例形态无明显异常；E29%，可见核间桥、双核红；巨核细胞 7 个，成熟无血小板形成巨核细胞 5 个，裸核 2 个。组化：N-ALP 阳性率 72%； 指数 216（↑）；PAS 0 ；细胞外铁（+++）， 铁粒幼红阳性率 96%（↑）；巨核酶标：全片巨核细胞 0 个。活检: 增生极度低下（<10%），少量各阶段粒红系细胞散在或簇状分布，偶见巨核细胞，淋巴细胞、浆细胞比例增高，散在分布。网状纤维 染色-0 级。流式：粒系比例减低，粒细胞 CD16 及单核细胞 CD14 部分表达缺失。染色体：46，XX[20]； 5q、7q、20q、8 号三体 FISH 检测（-）；TCRβ（+）；细胞培养：CFU-E 40/105BMMNC（↓）；BFU-E 20/105BMMNC（↓）；CFU-GM 12/105BMMNC（↓）；基因检测：PIGA 6.20%（Exon 5 c.1076T>G )13.10%(Intron2 c.715+1 G>A)；BCOR 54.4%；ATM 49.4%；ANKRD26 52.0%。胸部 CT：两肺尖、左舌段及右中叶条索；左上叶小钙斑。腹部超声：肝实质回声增强，余未见异常。心电图：窦性心律正常心电图
诊断：再生障碍性贫血（输血依赖伴 PNH 克隆）。
治疗：患者无合适同胞供者。故行强烈免疫抑制治疗。患者于 2018.11.21 起应用 ATG 175 mg d1-5 联合环孢素 100 mg q12 h 强烈免疫抑制治疗。
治疗后并发症：
ATG 治疗 3-5 天 K+ 3.09-3.27 mmol/l 经补钾治疗后纠正。治疗 27 天出现发热，伴畏寒，查体未及明确感染灶，经验性加用头孢噻利 1 g q12 h 抗感染，后出现会阴部皮肤肿胀疼痛破溃，予联合万古霉素抗感染后体温控制。治疗后 3 个月患者脱离输血，复查 PNH 克隆消失，生化检查无溶血迹象，病人病情稳定出院。
出院后随访情况：
患者出院后继续应用药物治疗复诊情况如：
时间 | WBC ✖109/L | N ✖109/L | HB g/l | PLT ✖109/L | RET ✖109/L | Cr umol/l | PNH 克隆 |
2019.2.13 （治疗后 3 月脱离输血） | 7.5 | 4.1 | 87 | 23 | 68 | 54.7 | |
2019.6.5 （治疗后 6 月） | 3.5 | 0.86 | 141 | 117 | 38.9 | 53.8 | 7%（粒细胞） |
病例点评：
这是一例中年女性患者，病史 4 月，起病时以贫血症状为主，偶尔伴有出血，患者发病过程中性粒细胞持续>1.0X109/L，没有感染并发症，这是一个对本病治疗有利的因素。
住院后的各项检查，血常规三系减少，接近重型再生障碍性贫血的指标（ANC<0.5X109/L.RCT <20X109/L, BPC<20X109/L，符合其中 2 个指标即可）。患者骨髓提示造血衰竭表现，未发现其他引起造血衰竭的疾病，排除低增生 MDS、骨髓纤维化、血液恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病等。患者的基因检测提示有 6.2% PIGA 的基因突变，流氏细胞检测 PNH 克隆：红细胞 4.1%；粒细胞 61.9%，生化检测及溶血检查未发现血管内溶血证据。最终本患者确诊为伴 PNH 克隆输血依赖非重型再生障碍性贫血（TDNSAA 伴 PNH 克隆）。
本例患者因无适合配型相合同胞供者，最终选择 rATG 联合 CSA 的强烈免疫抑制治疗（IST），治疗后 3 个月即获得 PR，6 个月是血液指标达 CR 水平。而其中的 PNH 克隆在 3 个月时，红细胞及粒细胞均已消失，6 个月时粒细胞再次出现一个 7% 的小克隆，溶血指标均为阴性，患者血液病治疗达到比较满意的疗效。
再障患者的某些组织相容性抗原位点如 6p LOH、PNH 克隆等免疫相关异常可能为其逃避免疫损伤获得增殖优势的机制，也为再障诊断提供支持；TDNSAA 患者使用 IST 方案治疗提升疗效，增加获益；而 PNH 相对大克隆（>50%）并不是免疫治疗禁忌。
病例提供：中国医学科学院血液病医院贫血诊疗中心一病区 叶蕾主任
病例点评：井丽萍主任
4m 编码：SACN.THYM.19.12.16982a
有效日期 2021 年 6 月
