抑制LAT转运体或可有效治疗对去势治疗抵抗的前列腺癌
研究要点
- L型氨基酸转运体（LATs）能向细胞提供大量的中性氨基酸，中性氨基酸不仅为蛋白合成所需要，同时也在众多信号传导旁路中起作用；
- 亮氨酸不仅是氨基酸合成所必须的，同时也在mTORC1旁路中起到分子信号传导的限速作用；
- 在对去势治疗抵抗的转移性前列腺癌患者中，抑制LAT转录体或许能成为一种新的靶向治疗方案，这主要是通过抑制雷帕霉素复合物1活性和细胞周期M期的基因而起作用的。
L型氨基酸转运体（LATs）可以将包括L-亮氨酸在内的中性氨基酸转入细胞内、刺激哺乳动物雷帕霉素复合物1信号传导和蛋白合成。在前列腺肿瘤的不同阶段会出现LAT1和LAT3的过度表达，它们是造成营养素增加和刺激细胞生长的原因。为了探究LATs过度表达在疾病过程中所起到的作用，来自于澳大利亚肿瘤实验室的Jeff Holst等设计了相关研究，并将研究结果发表在JNCI 9月的在线期刊上。
研究者首先在人类前列腺癌肿瘤组织微阵列中确定了LAT3蛋白表达情况。通过应用亮氨酸类似物（BCH）可以在雄激素独立和雄激素依赖的环境中抑制LAT的功能，同时研究者通过微阵列来分析基因表达情况。
研究者采用PC-3异种移植物小鼠模型来确定抑制LAT1和LAT3表达所产生的效果，采用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验对研究结果进行分析。所有的统计检验都在双侧进行。
在前列腺癌所有的分期中都表达LAT3蛋白，在新辅助激素治疗后4-7月起表达会出现显著降低，4-7月时的平均值为1.571，0月时的平均值为2.098，两组差异具有显著统计学意义。
对LAT功能的抑制会激活转录因子4介导的氨基酸转运子（包括ASCT1, ASCT2和4F2hc）的上调，而这些都是通过雄激素受体来调节的。LAT抑制会通过调节E2F家族转录因子（包括介导对去势治疗抵抗的前列腺癌的调节基因UBE2C、CDC20和CDK1）来抑制细胞周期M期。
对BCH下调基因的硅片分析提示其中90.9%在对去势治疗抵抗的转移性前列腺癌中出现显著上调。最后，在异种移植物中剔除了LAT1和LAT3能抑制肿瘤生长、细胞周期进展和自发转移的发生。
本研究结果提示，对LAT转录体的抑制或许能为对去势治疗抵抗的转移性前列腺癌患者提供一个新的治疗靶位，这主要是通过抑制雷帕霉素复合物1活性和细胞周期M期的基因而起作用的。
研究背景
L型氨基酸转运体（LATs）能向细胞提供大量的中性氨基酸，中性氨基酸不仅为蛋白合成所需要，同时也在众多信号传导旁路中起作用。细胞内亮氨酸水平受到亮氨酰转移RNA合成酶影响，既往研究认为其能通过催化三磷酸腺苷依赖的L-亮氨酸在蛋白合成中转运RNA。
亮氨酰转移RNA合成酶能激活Rag鸟苷三磷酸酶复合物与Raptor结合来激活在溶酶体表面的雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号传导。通过这种方式，亮氨酸不仅是氨基酸合成所必须的，同时也在mTORC1旁路中起到分子信号传导的限速作用。
在缺乏氨基酸的细胞内，存在着不带电荷的转运RNA，它们可以结合和激活GCN2激酶。GCN2可以在丝氨酸上对翻译起始因子2α进行磷酸化，从而诱发活化转录因子4（ATF4）水平的上调。ATF4本身就能上调氨基酸转运体的表达，从而增加细胞内氨基酸表达水平。
因此，如果我们能理解氨基酸转录因子是如何调节细胞内亮氨酸水平，以及发现针对这些转运体的抑制剂，那么或许我们能找到针对mTORC1信号传导通路的有效抑制剂。
LATs有两个不同的家族，其一是溶质载体7（SLC7家族）家族（LAT1/SLC7A5和LAT2/SLC7A8），其介导不依赖Na+的中性氨基酸交换，作为异二聚体作用在4F2细胞表面抗原重链（4F2hc/SLC3A2/CD98）糖蛋白；其二是SLC43蛋白(LAT3/SLC43A1和LAT4/SLC43A2)，介导不依赖于Na+中性氨基酸的单向转运。
虽然每一个LAT在不同组织中的表达不同，这些转运体通常在肿瘤组织中上调。在肺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤和软组织肉瘤等组织中LAT1表达增加。本研究的作者和其他的研究者都指出在前列腺肿瘤中会出现LAT1和LAT3的过度表达，其中LAT1表达在转移性肿瘤中的增加更多（与原发肿瘤作比较）。
因此，研究者假设对LAT1和LAT3的抑制对前列腺癌患者治疗有效，在本文中验证了他们的假设。
