各种HBV标志物血清清除组合肝癌发病率的比较
研究要点：
- 在长期随访测量一系列HBV血清标志物的研究中，HBV DNA的血清清除对于显著降低肝癌风险是至关重要的。
- HBsAg血清清除对于确保HBV完全免疫清除是必要的。
- HBeAg的血清清除并非如之前研究的一样重要，因为患者血清清除HBeAg后仍有血清HBV DNA高水平。先前研究中观察到肝癌风险降低与HBeAg的血清清除存在相关可能是由于它与随后血清HBV-DNA的清除相关联，而不是与HBeAg本身的血清清除相关。
HBV血清标志物与肝癌发生的风险之间存在相关性，然而通过连续测量血清标志物，来确定肝癌的长期风险与HBeAg，HBV DNA和HBsAg的自发血清清除之间的相关性的前瞻性研究尚未见报道。来自台湾的Chien-Jen Chen教授等人对此展开研究。研究结果认为：自发性HBV-DNA和HBsAg的血清清除是肝癌发生风险降低的重要预测因素。该结果在线发表在2013年11月13日的《消化道》（Gut）杂志上。
本研究旨在评估自发HBeAg，HBV DNA和HBsAg的血清清除对于预测肝癌发生风险的重要性。研究共纳入了2946例HBsAg阳性患者，这些患者血清抗HCV抗体阴性且没有肝硬化。在研究开始和随访体检时收集一系列血清样本并检测HBeAg，HBV DNA和HBsAg。 运用Cox比例风险模型来计算HBV标志物血清清除后肝癌发生的风险比。
经过进入研究时调整年龄，性别和血清丙氨酸转氨酶水平后，随访的过程中，血清HBeAg，HBV DNA和HBsAg的清除后发展为肝癌的风险比（95％CI）分别为0.63（0.38-1.05），0.24（0.11- 0.57）和0.18（0.09-0.38）。HBeAg血清清除（均值±标准差，4.35±1.64log10IU/mL）时HBV DNA的高水平，可以解释血清HBeAg清除和肝癌风险之间无显著相关性。
研究开始时，血清HBeAg阴性的患者中可检测到血清HBV-DNA，30岁-75岁患者肝癌的累积发病率分别为4.0％，6.6％和14.2 ％。这些患者中有HBV DNA和HBsAg都发生血清清除，只有HBV DNA血清清除或者三者都未发生清除的情况。综上所述，自发性血清HBV-DNA和HBsAg清除是肝癌发生风险降低的重要预测因素。
研究背景：
慢乙肝感染是一个全球性的公共卫生问题，其具有广泛的流行性，并可能造成严重的临床后果，如肝硬化，肝功能失代偿和肝癌。在高流行地区如台湾，慢乙肝的患病率在成年人至少为8％，甚至可高达15％-20％。慢乙肝感染的自然病程通常分为三个主要阶段，其特征是血清标志物ALT，HBeAg和HBsAg之间的相互作用，血清HBV DNA水平为HBV进展的主要驱动力。
肝癌的风险因素可分为宿主，病毒和环境因素。病毒因素可以包括基因型，病毒变异，与其他疾病合并感染，以及HBsAg，HBeAg和血清HBV DNA水平。目前用于监控临床慢乙肝的主要指标是血清HBV DNA水平。血清HBeAg，HBV DNA和HBsAg的自发清除都被列为乙肝的治疗终点。确诊肝癌并发现降低肝癌风险的方法是临床研究和抗病毒治疗的主要目标之一。
虽然三个血清标志物的自发清除已显示可各自降低肝癌风险，但尚无将他们一并予以研究用以预测肝癌的发生风险。此外，以往的血清标记自发清除和肝癌风险的研究都没有充分考虑到存在于有血清清除和无血清清除基线概况之间的内在差异，血清HBV标志物清除的动态属性，以及每个患者的不同的病史过程。
本研究旨在评估HBV血清标志物HBeAg，HBV DNA和HBsAg的血清清除对于预测未经治疗的自然病史的慢乙肝患者随后肝癌发生风险降低的重要性。该研究包括对其他血清标志物的分析，并考虑到不同自然病程的患者，包括所有HBV DNA及HBsAg的水平。
研究发现，①在多变量分析中，只有血清HBV-DNA清除时可显著降低肝癌的风险，与那些HBV DNA还没有清除的患者相比，HBV-DNA对于临床慢乙肝的诊治具有显著的影响。②HBsAg水平>1000 IU/ mL的HBeAg血清学阳性的患者肝癌的发生率降低。③达到HBeAg血清清除患者肝癌发生风险没有显著降低。
因此，HBsAg清除仍应被视为抗病毒治疗的重要终点，并且在那些检测不到病毒载量的患者中非常重要。HBV DNA血清清除将大大降低发生肝癌的风险，但这些患者将来仍然可能有再激活的风险。因此，进一步的HBsAg清除是HBV免疫清除的最好标志，确保将来无再激活的机会，显示肝癌风险降低并且不需要进一步抗病毒治疗。
然而，HBsAg血清清除的效果目前还没有定论，该研究没有足够的统计效能来检测两组之间的差异。未来还需要更长期的对检测不到病毒载量患者的随访。总之，HBV-DNA血清清除是慢乙肝未来发生肝癌风险降低的最显著的预测因子，且其应该作为慢乙肝患者诊治过程中的重要目标。
临床提示：
1.HBeAg的血清清除本身未必足以降低肝癌的发生风险，但会导致HBV DNA和HBsAg的血清清除，这应该是抗病毒治疗的目标。
2.降低血清HBV DNA水平可使HBsAg血清清除几率增加，从而显著减少肝癌发生的风险。
