第二代抗雄激素药物研究,突破前列腺癌治疗瓶颈

2019-11-20 08:35 来源:丁香园 作者:
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根据世界卫生组织的资料,前列腺癌是全球男性第二大常见癌症,常见於 65 岁或以上的男士。1,2 2014 年国内发病率约为 9.8/10 万 ,位列男性最常见癌症的第六位。近年,国内前列腺癌數字因经济急速发展及饮食习惯改变等因素出现急剧增加的趋势。4

现时,传统前列腺癌一线治疗方案——荷尔蒙去势治疗只能维持大约两年的疗效,癌细胞最终变得有转移倾向及对荷尔蒙治疗出现耐受性。5(图 1. )香港中文大学内科及药物治疗学系荣誉临床副教授,临床肿瘤专科梁广泉医师指,前列腺癌病情的发展,包括非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)及转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)仍是医学界一个很大的挑战。过去,对出现非转移性去势抗性的前列腺癌(nCRPC)病人并没有太多治疗选择,主要依靠紫杉醇类药物(例如多西加赛)+类固醇的化疗方案。化疗后病人常常会出现脱发、呕吐、手脚麻痹等副作用,而且并非每位病人也适合进行化疗及使用类固醇。6,7

图 1. 前列腺癌病情的发展8

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雄激素受体靶向治疗药物可补足去势治疗的不足

梁广泉医师指,随疾病的进展,肿瘤细胞自身合成雄激素的能力提高,发生突变的雄激素受体对低水平的雄激素更敏感,仍然可驱动疾病进展。5(图 2.)步入新药时代,针对雄激素参与疾病的机制,前列腺癌治疗取得了突破性进展。例如,FDA 于 2011 年批准雄激素生成抑制剂阿比特龙(abiraterone acetate)与类固醇并用,阻断睾丸、肾上腺和肿瘤细胞的雄激素生成,以治疗化疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,并于 2012 年将适应症扩展至第一线治疗。2018 年起,FDA 亦批准了阿比特龙用于高危转移性去势敏感性前列腺癌,成为患者的另一选择。9

除了抑制雄激素生成,新一代靶向治疗药物亦以雄激素受体(AR)作为靶点发挥作用,因为雄激素受体在维持前列腺的功能、促进前列腺癌的增长,抑制前列腺癌细胞的凋亡起着重要的作用。即使对去势治疗出现耐受性,雄激素受体亦能发挥作用。10

图 2.  前列腺癌的癌细胞对荷尔蒙治疗出现耐受性 10,11

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现时主流用于前列腺癌的靶向治疗皆为第二代的抗雄激素药物。因为第一代的抗雄激素药物对雄激素受体的亲和力较弱。其中,阿帕他胺和雄激素受体的亲和力是第一代抗雄激素药物的 7-10 倍。12 目前国内已上市的第二代抗雄激素药物为阿帕他胺(apalutamide)与恩杂鲁胺(enzalutamide)。

阿帕他胺(apalutamide):首个 FDA 批准用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物

新一代雄激素受体的靶向治疗药物——阿帕他胺为首个对非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)有适应症的药物。10 根据临床研究 TITAN,阿帕他胺亦为转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)带来新突破。13

囗服药阿帕他胺属於第二代的雄激素受体的靶向治疗药物,能抑制雄激素受体活化、核转位、与共激活因子的结合和雄激素受体介导的基因表达,令癌细胞凋亡,从而达到控制肿瘤的目的。10 临床肿瘤专科梁广泉医师指出,阿帕他胺明显比第一代抗雄激素药物有效及安全,因为阿帕他胺能更有效廷长病人的无进展生存期(PFS)及明显较少副作用。

梁医师建议,对於出现去势抵抗性而暂时未有癌细胞转移的病人就可选用阿帕他胺以控制病情。另外,阿帕他胺对高危患者(前列腺癌特异抗原指数倍层速度 ≤ 10 个月)、不适合化疗、化疗无效的病人亦有明显效用。

梁广泉医师指的建议是基於 3 期临床试验 SPARTAN (临床研究:ARN-509) 中,相比起安慰剂+雄激素剥夺疗法 (ADT),阿帕他胺+ADT 更能降低转移风险。阿帕他胺将肿瘤远端转移或死亡风险降低了 72% (HR = 0.28; 95% Cl, 0.23-0.35 ;p<0.001) (图 3)。14 远端转移是引发前列腺癌并发症甚至死亡的主因,而高危病人(前列腺癌特异抗原指数倍层速度 ≤ 10 个月)则会更快出现远端转移。14 对发生转移的患者,其相对 5 年生存率只有 30%。几乎所有前列腺癌病人死因皆是因为癌细胞转移至骨及其他主要器官,例如淋巴、肺及肝脏。多达八成有去势抵抗性的前列腺病人会出现骨骼转移。骨转移会严重降低患者的生活质素,其临床症状包括骨痛、骨折、脊髓压迫甚至引致瘫痪。1因此,梁广泉医师认为,对於非转移性前列腺癌病人,延迟远端转移至关重要。

此外,服用阿帕他胺病人的无进展生存期亦上升超过两年,由 14.7 个月上升至 40.5 个月 (HR = 0.29; 95% CL, 0.24-0.36; p<0.001)。另外,用药後,前列腺癌特异抗原指数(PSA)明显降低 89.7% 而於对照组则增加 40.2% 。而阿帕他胺在所有亚组中显出出一致的临床益处。(图 4.)14

图 3. 阿帕他胺和安慰剂组的无转移生存率 14

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图 4. 临床试验 SPARTAN 亚组结果 14

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在梁医师的临床经验中,阿帕他胺的疗效亦与研床研究相符。一名 76 岁的男性未转移的前列腺病人於电疗後仍出现 PSA 指数的增加,但於电子电脑素描检查後未出现淋巴或骨转移。梁医师认为,於这种情况下化疗比较高危,故建议病人使用阿帕他胺去控制肿瘤。病人服用阿帕他胺後,前列腺癌特异抗原指数迅速由接近 300 跌至 10。该病人现已服用阿帕他胺约四个月,并无出现严重的副作用,只有出现轻微肚泻,用简单药物已可解决。梁医师补充道,阿帕他胺可显著改善患者的总生存及症状恶化速度,更成为了第一个 FDA 批准的用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺的药物,实属前列腺癌治疗的一大突破。

阿帕他胺最新能申请到用於转移性去势敏感性的前列腺癌(mCSPC)  的适应症

除用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌症病人上,阿帕他胺最近亦申请到用於转移性去势敏感性的前列腺癌(mCSPC)  的适应症 。16 临床肿瘤专科梁广泉医师指出,现时的标准治疗单用荷尔蒙治疗并不足够。於 TITAN 研究中,阿帕他胺加入荷尔蒙治疗,就证实是一个有效的新式疗法,用以治疗转移性去势敏感性的前列腺癌。13

TITAN 是一个 3 期、随机、双盲、安慰剂对照的多国试验 ,共有 525 例患者被分配接受阿帕他胺+ADT 治疗,527 例患者被分配接受安慰剂+ADT 治疗。在 22.7 个月後,阿帕他胺组和安慰剂组的 24 个月影像学无进展生存率分别为 68.2% 和 47.5%(HR = 0.48;95% CI: 0.39-0.60;p<0.001)。阿帕他胺降低了 52% 的影像学风险。(图 5. )另外,阿帕他胺组的 24 个月总生存率(82%)亦明显高於安慰剂组(74%)。阿帕他胺降低了 33% 的死亡风险(HR = 0.67;95% CI,0.51-0.89;P = 0.005)(图 6. )。值得一提的是,将患者按照身体状况、肿瘤情况、年龄等分层后,在总生存率及影像学无进展生存率两项结果中阿帕他胺仍占有优势。阿帕他胺亦明显将病情进展至细胞毒性化疗药物的风险降低 61%(HR = 0.39;95% CI,0.27-0.56;P<0.001)。而阿帕他胺及安慰组两个组别的生活质量并无显着分别。这些数据表明,单用 ADT 治疗去势敏感性的前列腺癌不应再被视为治疗标准,并且支持了阿帕他胺用于更早阶段的前列腺癌治疗。13

图 5. 阿帕他胺和安慰剂组的影像学无进展生存率 13 

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图 6. 阿帕他胺和安慰剂组的总生存率 13 

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恩杂鲁胺(enzalutamide)

另一款抗雄激素药物恩杂鲁胺的疗效,也在 III 期临床研究 AFFIRM 与 PROSPER 中得到证实。经过 14.4 个月跟进期,AFFIRM 研究发现曾接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者服用恩杂鲁胺,与安慰剂组相比,有效延长中位生存期达 4.8 个月(18.4 个月 vs. 13.6 个月; HR = 0.63; 95% CI,0.53-0.75;p<0.001)(图 7.)。 54% 患者录得 PSA 水平下降一半或以上(54% vs 2%; p<0.001), 影像学无进展生存期(radiographic PFS)亦有显着优势 (8.3 个月 vs. 2.9 个月, HR = 0.40, p<0.001)。17

图 7.  恩杂鲁胺与安慰剂组的影像学无进展生存期 17

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而 PROSPER 研究亦证实,非转移性去势抵抗性前列腺癌的患者于 ADT 治疗加入恩杂鲁胺,有效延长无进展生存期、降低恶化或死亡风险 (HR = 0.29; 95% CI = 0.24 - 0.35; p<0.001),及推迟 PSA 进展时间(37.2 vs. 3.9 个月; HR = 0.07; p<0.001)。总生存数据方面,恩杂鲁胺与安慰剂组别的中位生存期同样未达(p=0.15),死亡率则相若(11% vs. 13%)。18

结论

新一代抗雄激素药物为前列腺癌病人,特别是出现去势抵抗性而暂时未有癌细胞转移的病人提供化疗方案以外的更多选择,有望提高患者得到生存获益或控制病情的机会。

参考文献

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图片来源:医书直说

编辑: 高薇

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