2019 年 6 月 3 日。美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗标准第 4 次更新：推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）用于 2 型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者。具体更新要点为：对于 T2DM 合并糖尿病肾病，且估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 ml/min/1.73m2，尤其尿白蛋白/尿肌酐＞300 mg/g 的患者，推荐使用 SGLT2i 以延缓慢性肾病进展、心血管事件或两者的风险（证据等级由 C 级提高至 A 级）。同时肯定 SGLT2i 用于 T2DM 合并 CKD 患者的获益风险比。
为什么 ADA 指南选择此时更新，又是因何更新呢？这都源于 SGLT2i 卡格列净。首都医科大学附属北京安贞医院肾内科程虹教授带来了其中的曲折故事。
肾脏终点够「硬」才有信服力
糖尿病是导致肾功能衰竭的主要原因。WHO 数据显示，成人糖尿病患者有 30%～40% 会进展至 CKD。而另一项研究显示，糖尿病肾脏病（DKD）减少患者寿命可达 16 年。自 2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂对 2 型糖尿病（T2DM）合并 CKD 患者的肾脏保护作用后, 近 20 年来，内皮素拮抗剂、肾素抑制剂等肾脏新型靶点药物的研究探索却显示，这些药物带来的新治疗策略无法使肾脏获益。
多个 SGLT2i 的心血管结局试验（CVOT）虽然证明某些 SGLT2i 具有潜在的肾脏获益，但这些研究设计终点不够「硬」，如未完全纳入 T2DM 合并 CKD 人群、患者未经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗、肾脏结局的终点并非主要终点，因此证据力度有限，缺乏足够信服力。与此不同，卡格列净的 CREDENCE 研究是第一项专门观察降糖药治疗对 T2DM 合并 CKD 患者肾脏结局影响的大规模多中心临床研究，这项随机、双盲、安慰剂对照试验采用事件驱动、优效性设计，以肾脏硬终点事件为主要终点，即终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点。
卡格列净迎来「硬核」证据：心肾双护，安全性良好
CREDENCE 研究在 34 个国家和地区 690 家中心进行，共纳入 4,401 例合并 CKD 的成年 T2DM 患者，在标准治疗基础上，以 1:1 比例随机接受卡格列净 100 mg/d（n = 2,202）或安慰剂（n = 2,199）治疗，其中 99.9% 的患者 ACEI 或 ARB 达到每日最大耐受剂量。与已完成的 CANVAS、EMPA-REG OUTCOME、DECLARE 研究相比，CREDENCE 入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。CREDENCE 研究具有以下特点：①100% 纳入 T2DM 合并 CKD 人群；②受试患者经过充分足量的 RAAS 抑制剂治疗；③将肾脏硬终点作为主要终点。
结果显示，卡格列净显著改改善代谢，具有确切的心肾保护作用。与安慰剂相比，卡格列净进一步降低糖化血红蛋白 0.25%，进一步减轻体重 0.8 kg，进一步降低收缩压 3.3 mmHg，在主要终点上，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点风险达 30%（HR 0.70，95%CI：0.59～0.82，P = 0.00001），显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的肾脏特异性终点风险达 34%（HR 0.66，95%CI：0.53 ～ 0.81，P<0.001），同时显著降低终末期肾病发生风险达 32%、降低尿白蛋白/尿肌酐达 31%，显著延缓肾小球滤过率的下降。无论病程长短、是否患有心血管疾病，卡格列净均能显著降低患者的肾脏硬终点风险。
值得注意的是，CREDENCE 研究纳入的不仅是肾脏疾病高危人群，还是心血管疾病高危人群。CREDENCE 研究证实，卡格列净显著降低 3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗、卒中）发生风险达 20%，显著降低 CV 死亡或心衰住院发生风险达 31%。CREDENCE 研究亚组显示，无论是心血管疾病一级预防还是二级预防人群，都能看到卡格列净在肾脏和心血管获益的一致性。在安全性方面，卡格列净不良事件和严重不良事件发生风险与安慰剂组相似，不增加骨折风险，并且调整措施后（如出现足部感染停药、有截肢史的患者不入组等）不增加截肢风险。此外，欧洲药品管理局（EMA）专家组管理声明建议有截肢史，有感染、溃疡等糖尿病足部并发症患者，避免使用 SGLT2i 类药物。
总结
CREDENCE 研究证实，卡格列净为 T2DM 合并 CKD 患者带来肾脏获益的「硬核」证据，也验证了其显著的心血管保护作用。同时卡格列净安全性良好，不增加截肢和骨折风险。因为 CREDENCE 研究，卡格列净成为首个心肾硬终点均获益的降糖药物，开创了糖尿病肾病获益的新纪元，2019 年 ADA 指南因此而改写。
