宫颈癌是全球女性最常见的生殖道肿瘤之一，严重危害女性健康。随着近年来宫颈癌筛查技术的不断提高，宫颈癌防治工作不断取得进展。近日，「顺势而为——宫颈癌筛查国际高端研讨会」在广州召开，北京大学深圳医院吴瑞芳教授、美国哥伦比亚大学医学中心病理学和细胞生物学 Thomas Carr Wright, Jr. 教授、广州市妇女儿童医疗中心石琨教授详细分享了国内外宫颈癌筛查的研究进展，并就现阶段中国宫颈癌筛查的开展经验、面临的挑战以及未来大规模推广的新趋势进行了深入交流探讨。
大会主席吴瑞芳教授指出：「宫颈癌是目前唯一病因明确且可防、可筛、可治的恶性肿瘤。为实现宫颈癌的有效防控，应注重成熟筛查技术与预防疫苗相结合。随着高危型 HPV 检测作为宫颈癌初筛方法在国际上获得广泛认可，顺势而为、积极推进高危型 HPV 检测的广泛应用将有效助力我国宫颈癌筛查策略的实施，实现对宫颈癌的精准『狙击』。」
图 1 吴瑞芳教授
国际广泛认可高危型 HPV 检测用于宫颈癌初筛
长期以来，细胞学检查是宫颈癌筛查的主要方式，然而传统细胞学检查对实验室质控及病理医生水平要求高，准确性受人为因素影响大，难以满足当前我国人口基数庞大的筛查任务需求。随着检测技术的进步，高危型 HPV 检测（以下简称「HPV 检测」）以其高敏感性等优势在宫颈癌筛查中发挥着日益重要的作用，越来越多的研究结果证实了 HPV 检测作为宫颈癌初筛方法的有效性，成为宫颈癌防治工作的一大突破口。
2018 年，美国预防服务工作组（USPSTF）进行了系统的文献回顾，汇总了来自意大利、芬兰、加拿大、澳大利亚四个国家的单独 HPV 筛查与细胞学筛查的随机对照研究。研究结果均表明，与细胞学检查相比，HPV 筛查能够识别出更多宫颈癌高级别病变。一项纳入 176,464 名 20-64 岁女性的欧洲随机临床研究同样显示，相比以细胞学检查作为宫颈癌初筛方法，HPV 初筛能够帮助降低宫颈癌的发病率 [1]。
美国食品药品监督管理局（FDA）注册的美国本土最大型前瞻性宫颈癌筛查临床试验 ATHENA 研究基于 cobas® HPV 基因检测，对比了三种不同筛查策略：细胞学筛查、细胞学联合 HPV 筛查、HPV 初筛。研究结果显示，相比单独细胞学策略及联合筛查策略，HPV 初筛策略拥有更高的筛查敏感性，阴性结果的保护力更强。与此同时，多项研究证实 HPV 初筛是最具卫生经济学效益的宫颈癌筛查方法，每年的筛查成本以及检测每例 CIN2 及以上的筛查成本最低，可以同时兼顾临床效果和医疗成本。
随着围绕宫颈癌筛查研究的不断推进，多篇宫颈癌筛查指南也进行了相应的更新，推荐的筛查策略逐步由细胞学初筛和联合筛查转为单独 HPV 初筛。2015 年，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）发布的《高危型人乳头状瘤病毒检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南》提出，可选择 HPV 检测单独用于宫颈癌一线初筛；2016 年，美国美国妇产科医师学会（ACOG）发布的《宫颈癌筛查和预防第 157 号实践指南》指出，FDA 批准的 HPV 检测初筛可以作为现有细胞学筛查的替代；2019 年 ASCCP 大会发布的指南征询意见稿指出，联合筛查不比单独 HPV 初筛有更多益处，将被逐步废止。目前，HPV 初筛已被荷兰、澳大利亚、英国、意大利、加拿大、瑞典、土耳其等国家采纳。中国也有多个指南对 HPV 单独筛查进行了相关推荐，2017 年，HPV 单独初筛被纳入中华预防医学会妇女保健分会制定的《子宫颈癌综合防控指南》。
谈及 HPV 筛查年龄及基因分型，Thomas Carr Wright, Jr. 教授表示：「多个研究提示年轻女性 HPV 感染率高于年老女性，其中 25-29 岁是 HPV 检出率和高级别病变检出率最高的年龄段，因此在确定指南策略时，该年龄段妇女的宫颈癌发病率需重点考虑。此外，宫颈浸润癌中 HPV 16 和 HPV 18 占比超过 70%，美国癌症学会（ACS）、ASCCP 等发布的多项指南均特别推荐不要对其他 HPV 基因型进行分型处理，额外的基因分型在增加阴道镜转诊数量的同时也易造成医患困扰。因此，HPV 检测报告只需分 HPV 16、HPV18 和其他型别就已足够。」
图 2 Thomas Carr Wright, Jr. 教授
理想的 HPV 初筛需平衡敏感性和特异性，在分析敏感性和临床敏感性间设置最恰当的 cut-off 值。石琨教授强调：「HPV 检测的目的不是为了检出所有 HPV 感染，而是为了发现高级别 CIN2+病变和预测 CIN2+的风险。因此，HPV 检测需在确保临床敏感性不降低的情况下尽可能提高临床特异性，从而更多地检出高危型 HPV 所致的临床病变，减少对一过性 HPV 的检出，实现最大化保护低风险人群及辨别高风险人群。」此外，作为初筛方法的 HPV 检测需进行大规模的临床验证，且必须含有内质控。
图 3 石琨教授
罗氏诊断 cobas® HPV 基因检测采用荣获诺贝尔奖的实时聚合酶链反应（PCR）、扩增和检测技术，获 FDA、欧洲统一认证（CE）、原国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证，也是 FDA 首个批准用于 HPV 初筛的检测，可同时检测 HPV 16/HPV 18 及其它 12 种高风险亚型。cobas® HPV 基因检测含有内质控，以 CIN2 和 CIN3 作为研究判定重点，进行阳性阈值设定。ATHENA 研究验证了其临床敏感性，能够有效发现高风险人群，对于 25 岁以上 ASCUS 人群 CIN3+的敏感性达 93%，CIN2+的敏感性达 90%[2]。
自取样 HPV 检测 助力提高中国宫颈癌筛查覆盖率
近年来，我国宫颈癌筛查工作有序推进，但仍面临多重挑战，筛查任务艰巨。「目前我国宫颈癌的筛查覆盖率整体偏低，为实现 WHO 提出的本世纪末在全球消除宫颈癌的目标，亟需优化防控方案。有效的、可持续的宫颈癌防控方案需满足三个条件：必须具有可重复性、足够敏感性和特异性的精准筛查技术；筛查方案易于覆盖所有易感人群；筛查阳性患者需确保可获得确诊并提供有效的治疗。」吴瑞芳教授指出，「HPV 检测作为初筛手段具有高敏感度、高阴性预测值、检测效率高、重复性好、可由受检者自取样本等优势。因此，基于 HPV 检测的自取样筛查是帮助提高人群筛查覆盖率的最有效方案。」
基于自取样的深圳万例人群宫颈癌筛查研究——SHENCCAST Ⅱ研究和中国宫颈癌多中心筛查研究（CHIMUST）均证实，影响自取样敏感性的关键因素是检测方法，基于 PCR 的 HPV 技术检测自取样本可获得和医生取样同样的敏感性 [3],[4]，适合于自取样本的检测。2018 年《英国医学期刊（BMJ）》有关自取样接受度的荟萃分析显示，自取样 HPV 检测可以显著提高筛查者的参与度。
吴瑞芳教授表示：「HPV 检测的自取样筛查，样本采集取样工作由医生切换为筛查对象本人，由特殊医疗环境转移为筛查者家中或社区，不受地域、时间、经济等影响，可快速覆盖城乡不同条件地区的各类人群；同时，结合网络辅助社区的模式能够帮助实现高效便捷、高质廉价的大规模人群筛查。因此，自取样宫颈癌筛查是降低筛查成本、减少筛查障碍、提高筛查效率和筛查覆盖率的有效途径，将为我国宫颈癌防治工作的推进带来诸多助力。」
图 4 合影
参考文献：
[1] Ronco et al. Lancet pub online, 2013.
[2] Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, et al. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46.e1-11.
[3] 1Belinson JL, Du H, Yang B, Wu R,et al. Int J Cancer. 2012 Apr 15;130(8):1855-60.
[4] 2Du H,Yi J,Wu RF, et al. Am J Clin Pathol.2011,136:920-923.
