研究一：CheckMate-459 纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌III期、随机、多中心临床研究
纳武利尤单抗或许是更有效的治疗方案
目前，对于不适于手术切除或局部治疗的晚期肝癌（HCC），可供选择的有效治疗方案较少。
索拉非尼（ Sorafenib）被批准用于晚期肝癌患者的一线治疗，但是在延长患者生存和提高耐受性方面仍未满足临床需求。在既往研究中，应用索拉非尼的晚期 HCC 患者中位 OS 只有 10.7 个月到 12.3 个月；
在本研究的前期研究 CheckMate040 研究中，不论病因学差异及是否应用过索拉非尼治疗，纳武利尤单抗（Nivolumab）在治疗晚期肝癌中显示出持久的抗肿瘤效应，能够延长患者的长期生存并且安全性可控。
研究人员在设计研究时，设定的研究对象的主要纳入标准为
（1）组织学证实的晚期 HCC，不适用于手术治疗或局部治疗
（2）Child-Pugh A 级，ECOG 体力状态评分为 0-1 分
（3）之前没有接受系统治疗。
ECOG 体力状态评分
该研究共纳入 743 例患者，随机 1:1 分组后，371 例患者分到纳武利尤单抗组，每 2 周接受静脉给药 240 mg 纳武利尤单抗；372 例患者分到索拉非尼组，每天两次 400 mg 索拉非尼口服。
主要研究终点为总生存（OS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、PD-L1 表达水平与疗效的关系及安全性评估，探索性分析为基于 FACT-Hep 量表的健康相关生活质量（HRQol）。
两个治疗组患者在 ECOG 评分、BCLC 分期 AFP 水平等基线特征相似。治疗过程中，肿瘤发生进展是两组患者终止治疗的主要原因。
纳武利尤单抗总生存期更久，但无统计学差异
研究发现，相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了患者的 OS，纳武利尤单抗组和索拉非尼组患者的中位 OS 分别为 16.4 个月和 14.7 个月，但未达到统计学差异。
同时在在亚组分析中，与索拉非尼组患者相比，同样观察到纳武利尤单抗治疗组患者的临床获益趋势。
而且 PD-L1 ≥ 1% 患者的 OS、ORR 获益更明显，纳武利尤单抗组 vs 索拉非尼组患者的中位 OS 分别为 16.1 个月 vs 8.6 个月，ORR 分别为 20% 和 6%。
无进展生存期相近，纳武利尤单抗缓解率更佳
在 PFS 方面，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组患者的 PFS 相似，分别为 3.7 个月（3.1～3.9 个月）和 3.8 个月（3.7～4.5 个月）。
在客观缓解率 ORR 方面，纳武利尤单抗组要高于索拉非尼组，且完全缓解率（CR）也明显高于索拉非尼组。
纳武利尤单抗组中，57 例患者（15%）出现客观缓解，其中 14 例患者（4%）完全缓解。索拉非尼组中，26 例患者（7%）出现客观缓解，其中 5 例患者（1%）完全缓解。
纳武利尤单抗治疗更安全
在毒性反应方面，相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗的安全性更高。纳武利尤单抗组中 81 例患者（22%）出现 3/4 级治疗相关不良事件，16 例患者（4%）因不良事件而中止治疗；
索拉非尼组中 179 例患者（49%）出现 3/4 级治疗相关不良事件，29 例患者（8%）因不良事件而中止治疗。
纳武利尤单抗组和索拉非尼组分别有 140 例（38%）、170 例 (46%) 接受了后续系统治疗，但索拉非尼组有 20% 的患者接受了后续的免疫治疗。
此外，基于 FACT-Hep 量表的健康相关生活质量 （HRQol）评估表明相比于索拉非尼，纳武利尤单抗组患者的生活质量更好。
总结
尽管该实验在 OS 分析中未能达到统计学差异，但纳武利尤单抗一线治疗晚期 HCC 能够改善患者的 OS、ORR 和 CR 率。
纳武利尤单抗治疗晚期 HCC 患者显示出较好的安全性，毒性反应与之前报道的一致。而且，相比索拉非尼，应用纳武利尤单抗治疗患者的生活质量更好。
研究二：GO30140 研究阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗无法切除肝癌患者的疗效及安全性分析
两种靶向药物合用或可产生协同抗肿瘤效应
目前对于不可切除的晚期肝癌患者的标准治疗选择是抗血管生成药物--VEGFR 激酶抑制剂，如仑伐替尼和索拉非尼，能够改善患者的生存获益且毒性可耐受。
抗 VEGF 的贝伐珠单抗（bevacizumab）在肝癌（HCC）的治疗中表现出较好的抗肿瘤活性，但 PD-L1/PD-1 免疫检查点抑制剂在肝癌治疗的前期临床研究中宣告失败。
肝癌肿瘤组织中存在 VEGF 及 PD-L1 的过表达，免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗更够同时阻断 VEGF 及 PD-L1 通路，或可产生协同抗肿瘤效应。
联合用药可能有更好的疗效和安全性
研究结果显示 atezo+bev 联合治疗的 ORR 为 36%，其中有 12 例患者获得完全缓解（CR），CR 率为 12%；中位 OS 为 17.1 个月，中位 PFS 为 7.3 个月。
该结果显示 atezo+bev 联合用药相比 atezo 单药治疗，明显改善患者的 PFS, 中位 PFS 分别为 5.6 个月和 3.4 个月。atezo+bev 联合用药组相比 atezo 单药组患者的 ORR 和 DCR 也有明显改善， 分别为 20% vs17%，67 vs 49%。
在安全性方面，atezo+bev 联合用药方案整体耐受性良好且毒性反应可控。atezo+bev 联合用药组和 atezo 单药组治疗相关不良反应发生率分别为 68% 和 41%，3-4 级不良反应发生率分别为 20% 和 5%,；联合治疗组患者的蛋白尿、高血压等不良反应的发生率要高于单药治疗组。
结论
（1）该研究中 A 组患者的结果显示，atezo+bev 联合用药方案可产生持久的抗肿瘤效应，能够改善 ORR，提高患者的临床获益。
（2）F 组患者的研究结果显示 atezo+bev 联合用药相比 atezo 单药治疗明显延长患者的 PFS。
（3）该研究中，除阿特珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的不良反应出现，总体安全性表现良好，毒性反应可控。
（4）Atezolizumab 联合贝伐珠单抗治疗方案是不可切除 HCC 患者的潜在一线治疗选择，相应的 III 期临床试验正在进行中。
