在今年 9 月欧洲肿瘤内科学学会大会（ESMO）上， PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达，K 药）单药治疗既往接受过一线全身治疗的复发性局部晚期或转移性食管癌全球多中心的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的中国人群亚组的分析结果首次对外发布。结果显示，相较标准化疗方案，帕博利珠单抗治疗方案在总生存（OS)、客观缓解率（ORR）和持续应答时间（DOR) 的数据上都显示了统治级的优势，完全碾压化疗方案，标志着中国的食管癌治疗正式进入免疫治疗时代。
K 药完胜化疗 - 创立食管癌系统治疗新标准
本次在 ESMO 上公布的 KEYNOTE-181 中国亚组共纳入了 123 例患者（119 例食管鳞癌，54 例 PD-L1 阳性 [CPS ≥ 10]）随机分配至帕博利珠单抗组（n = 62， 食管鳞癌，60 例；PD-L1 阳性 [CPS ≥ 10]，25 例）和化疗组（n = 61，食管鳞癌，59 例；PD-L1 阳性 [CPS ≥ 10]，29 例）； 两组的中位随访时间分别为 15.1 个月和 14.7 个月。治疗主要终点设为治疗意向（ITT）人群、食管鳞癌人群和的总生存（OS)，PD-L1 阳性（CPS ≥ 10）人群的总生存（OS）。
结果显示， 在 ITT 和食管鳞癌人群中， 帕博利珠单抗治疗组的中位总生存（mOS）都达到 8.4 个月，化疗组的 mOS 为 5.6 个月，死亡风险都降低 45%； ITT 和食管鳞癌人群 12 个月的生存率分别为 36% 和 35.7%， 分别是化疗组（ITT 组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍以上。
对于 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）的食管癌患者，帕博利珠单抗治疗的优势更明显，mOS 达到 12.0 (6.6 - NR）个月，是化疗组（5.3 [4.1-8.2] 个月）的 2 倍以上；帕博利珠单抗 12 个月的生存率达到了 53%； 这意味着有超过一半的患者在 12 月时仍然能生存，是化疗组（16.1%）的 3 倍有余。
另外，帕博利珠单抗组的客观缓解率是化疗组的近 5 倍（16.1% 对比 3.3%），而另外一个免疫治疗的重要指标持续应答率结果显示， 帕博利珠单抗组超过 6 个月的持续应答率为 89%， 化疗组为零。
帕博利珠单抗组的与治疗相关的不良反应发生率低于化疗（帕博利珠单抗组 75.8%, 化疗组 83.1%）， 3-5 级不良反应的发生率更是仅有化疗组的一半（帕博利珠单抗组 21.0%, 化疗组 42.4%）。
食管癌系统治疗有望「无化疗」
据 KEYNOTE-181 研究的牵头人之一，北京大学肿瘤医院副院长，消化内科主任沈琳教授介绍，食管癌是一种恶性程度高，进展快，缺乏有效治疗手段的消化系统肿瘤，其 5 年生存率不足 10%。近年来，国家通过推动食管癌早诊早治，内镜筛查等项目一定程度上改善了疾病的治疗情况，但即使在 30%-40% 能接受手术切除治疗的患者中，仍然有 50% 的患者在术后一年会复发。目前食管癌的治疗方案和疗效都很有限，存在巨大未被满足的医疗需求。
KEYNOTE-181 是全球首个，也是目前唯一一个证实 PD-1 免疫检查点抑制剂治疗食管癌（包括鳞状细胞癌和腺癌）疗效的大型三期临床研究，其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。沈琳教授指出， KEYNOTE-181 研究结果及中国亚组的惊艳数据结果毫无异议地证明对比标准化疗，帕博利珠单抗应成为我国食管癌治疗的新标准，从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的困局，有助于提升我国食管癌治疗的整体有效率，显著延长患者生存，从而帮助降低我国食管癌的年死亡率，改善这一病人群体的生活质量，迈向」健康中国 2030」。
据悉，帕博利珠单抗治疗复发性局部晚期或转移性食管癌的上市适应症申请已获得国家药品监督管理局的 NMPA 受理，预计最快在 2019 年年底可获批。
免疫治疗对东西方人有「偏好」
相比今年在 ASOC-GI 大会上发布的 KEYNOTE-181 的整体研究人群的治疗数据，帕博利珠单抗治疗中国人群带来的 OS 获益更显著，死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的 3 倍：中国人群 45%（HR, 0.55(0.36-0.82）， 95% CI[1]）相比整体人群仅有的 15%（HR, 0.85[0.72-1.01], 95% CI p = 0.031）。 该「偏向性」在食管鳞癌和 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）人群都有体现。
食管癌是具有中国特色的肿瘤。国家癌症中心 2019 年发布的统计数据显示， 2015 年，我国食管癌发病率位居所有恶性肿瘤的第六位，仅次于乳腺癌；死亡率位居第四，仅次于胃癌。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于 2018 年 9 月发布《全球癌症报告》数据显示， 中国食管癌的发病率和死亡率都占全球发病及死亡病例的一半。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，95% 以上的中国食管癌是食管鳞癌。
60% 到 70% 的中国食管癌患者在被诊断时已发展为局部进展期或晚期食管癌。据沈琳教授介绍，另外一个中国食管癌患者的独特之处是，相比西方人群我国食管癌患者的肿瘤负荷更高，身体状况更差。这是为什么在 KEYNOTE-181 研究中接受化疗组的中国患者的总体 OS、ORR 和 DOR 数据不如整体研究人群的数据（看下图）。
鉴于中国食管癌患者在发病诱因、发病部位、病理特征和临床特征都存在与西方人群截然不同的特点，在 KEYNOTE-181 研究设计之初，就为中国亚组预设了统计学分析的要求，所以此次公布的中国亚组数据不是一个回顾性分析结果，而是具有统计学意义的结果。沈琳教授认为，此次有着高级别证据支持的中国亚组人群研究结果所展示的帕博利珠单抗在治疗疗效上对中国人群的「偏向性」提示我们，未来在食管癌、或其它有中国特色的肿瘤，比如胃癌和肝细胞癌的免疫治疗药物的全球多中心临床研究设计中，我们有必要把中国人群和西方人群分开，以准确地探索。
[1] p 值 nominal
