前列腺癌是一种常见而复杂的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。全球范围内，前列腺癌占男性肿瘤年新发病例第二位，死亡原因第五位 1。2015 年，我国男性前列腺癌新发病例 7.2 万，为男性肿瘤发病第六位 2，且呈现逐年明显增长趋势，1998～2008 年 10 年间的年均增长率为 12.07% 3，是增长最快的男性恶性肿瘤。特别是在上海、北京、广州等经济较为发达的城市，前列腺癌的发病率已跃居男性泌尿生殖系恶性肿瘤的首位 2。
初诊的前列腺癌大多对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，但随着病程进展，几乎都会进入预后较差的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，尤其是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），通常是致命的，中位生存不超过 3 年（34.7～35.3 个月）4,5。
近年对于 mCRPC 治疗的进展主要围绕在雄激素受体（AR）通路 4,5 。除 AR 通路以外，由于 mCRPC 存在生物异质性，患者大多都还携带涉及 PI3K/Akt/mTOR 信号转导通路、DNA 损伤修复通路（DDR）、WNT 信号通路等相关信号通路的基因异常，其中约 23% 的基因异常来自于 DNA 损伤修复通路相关基因 6 ，而同源重组修复（HRR）是 DNA 双链断裂的重要修复途径，HRR 相关基因突变会导致基因不稳定并促进肿瘤生长 7,8。既往已有研究提示 PARP 抑制剂在 HRR 突变 mCRPC 中的抗肿瘤活性与安全性 9。
在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的 3 期试验-PROfound 研究，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物，在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带 HRR 通路相关基因突变的 mCRPC 患者中的疗效和安全性。
PROfound 研究结果显示，对于经新型内分泌治疗进展并携带 BRCA1/2 或 ATM 突变的 mCRPC 患者，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕利显著延长了独立评审委员会（BICR）评估的影像学无进展生存（rPFS），7.39 个月对比 3.55 个月（HR = 0.34; 95%CI 0.25～0.47; P<0.0001)10。
除了 BRCA1/2 或 ATM 突变人群，在携带 15 个 HRR 相关基因突变的总人群中奥拉帕利也同样显著延长了 BICR 评估的 rPFS，5.82 个月对比 3.52 个月（HR = 0.49; 95%CI 0.38～0.63; P<0.0001）10。
精准靶向治疗给 HRR 突变 mCRPC 患者带来了新希望。
参考文献：
1.Data source: Globocan 2018 Graph production: Global Cancer Observatory
2.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志,2019,41( 1 ): 19-28
3. 中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2013, 18(4): 330-
4.Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60
5.Eur Urol. 2017 Feb;71(2):151-154
6.Cell. 2015 May 21;161(5):1215-1228
7.Nature. 2012 Jan 18;481(7381):287-94
8.Mol Cell. 2015 Nov 19;60(4):547-60.
9.N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708
10.Maha Hussain presented at ESMO 2019
