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患者男性，33 岁，因「腹胀伴乏力纳差半月」入院。
患者半月前无明显诱因下出现腹胀，伴乏力纳差，尿色黄，无呕血黑便，无发热畏寒，无腹痛腹泻，无头晕头痛，无双下肢水肿，就诊于当地医院，2019-6-12 肝肾功能：白蛋白 26.9 g/L、谷丙转氨酶 714.3U/L、谷草转氨酶 199.6U/L、总胆红素 222.5μmol/L、直接胆红素 127.9μmol/L、肌酐 216.2μmol/L；甲胎蛋白 180.72ng/mL；凝血酶原时间 29.3 秒；血氨：26,2μmol/L；乙肝表面抗原 阳性 (+)、乙肝 E 抗原 阳性 (+)、乙肝核心抗体 阳性 (+)；乙肝 DNA 1.4E+4 IU/ml；肌钙蛋白：8.506 g/mL；B 型钠尿肽：1507.2pg/mL。予护肝降酶退黄，恩替卡韦抗病毒治疗。患者腹胀伴乏力纳差、肤黄尿黄症状加重，为进一步诊治，拟「慢加急性肝衰竭」转入我院。
患者有肥厚性心脏病病史 10 余年，长期服用美托洛尔治疗。
发现乙肝表面抗原携带 10 余年，未予相关治疗。
体格检查：T 37.1℃，HR 102 次/分，R 18 次/分，BP 92/51 mmHg 神志清，精神可，皮肤巩膜重度黄染，未见肝掌蜘蛛痣，浅表淋巴结未及明显肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部略膨隆，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区叩痛 (-)，胆囊未触及，莫菲氏征阴性；移动性浊音 (-)。双下肢无水肿，神经系统查体无殊。
2019-06-15 生化：白蛋白 30.1 g/L↓、谷丙转氨酶 292U/L↑、谷草转氨酶 115U/L↑、谷氨酰转肽酶 114U/L↑、总胆红素 411.4μmol/L↑、直接胆红素 272.6μmol/L↑、间接胆红素 138.8μmol/L↑、总胆汁酸 199.3μmol/L↑、肌酐 248.6μmol/L↑；
2019-06-15 凝血功能：凝血酶原时间 26.3 秒↑；
2019-06-15 心肌肌钙蛋白 I 3.969 μg/L↑↑；
入院诊断：1、慢加急性肝衰竭 乙型病毒性肝炎 腹腔积液；2、肥厚型非梗阻性心肌病 心功能Ⅲ级；3、肾功能异常；4、慢性胆囊炎；5、脂肪肝
治疗上予异甘草酸镁针、还原型谷胱甘肽针、腺苷蛋氨酸针、熊去氧胆酸胶囊护肝降酶退黄，前列地尔针改善微循环，恩替卡韦抗病毒，以及调节肠道微生态，补充白蛋白，利尿，输注血浆等内科综合治疗。
患者 TnI 升高，心内科会诊认为其目前无明显胸闷胸痛，TnI 升高但较前降低，考虑肥厚型非梗阻性心肌病、心功能不全，建议酌情利尿，监测出入量电解质，动态复查心肌酶谱，情况允许时可完善冠脉 CTA 明确有无冠脉病变。
患者存在人工肝治疗指针，由于其心功能不全、血压低，故于 ICU 行人工肝血浆置换，密切监测血流动力学。患者右股静脉置管，先后行 3 次人工肝治疗。
2019-06-24 生化：白蛋白 32.5 g/L↓、谷丙转氨酶 61U/L↑、总胆红素 198.6μmol/L↑、直接胆红素 107.0μmol/L↑、肌酐 175.1μmol/L↑；
2019-06-24 凝血功能：凝血酶原时间 14.8 秒↑；
2019-06-24 B 型钠尿肽 1508.7pg/mL↑、心肌肌钙蛋白 I 0.453 μg/L↑；
治疗期间总胆红素及 PT 变化趋势见下图：
2019-06-24 患者出现发热，血常规+超敏 CRP：白细胞计数 14.63x10^9/L、中性粒细胞 85%、超敏 C 反应蛋白 <1.3 mg/L；降钙素原 0.55 ng/ml。予拔除股静脉置管，行导管尖端细菌培养。予以达托霉素 0.5 g 静脉滴注 qd 联合美罗培南 0.5 g q12 h 抗感染治疗（根据肾功能调整剂量）。
2019-06-26 胸部 CT：两肺下叶不张；两侧胸腔积液，较 2019-06-15 片进展。 双肺上叶新发结节，考虑炎性结节。（如下图）
考虑肺部真菌感染可能，加用卡泊芬净针 35 mg 静脉滴注 qd（根据肾功能调整剂量，首剂 70 mg）。
患者仍有发热，感腹胀，无腹痛，无咳嗽咳痰，无尿频尿急尿痛。复查肝功能提示胆红素进行性升高。
2019-06-30 生化：白蛋白 32.4 g/L↓、谷草转氨酶 58U/L↑、总胆红素 437.6μmol/L↑、直接胆红素 329.7μmol/L↑、间接胆红素 107.9μmol/L↑、肌酐 224.6μmol/L↑
2019-06-30 血常规+超敏 CRP：白细胞计数 16.55x10^9/L↑、中性粒细胞分类 83.7%↑、超敏 C 反应蛋白 35.5 mg/L↑；
2019-06-30 凝血功能：凝血酶原时间 21.8 秒↑、国际标准化比率 2.17↑、部分凝血活酶时间 47.2 秒↑；
2019-07-01 降钙素原： 3.14ng/ml↑；
2019-07-01 真菌 G+GM 试验：曲霉菌半乳甘露聚糖 0.22 μg/L，1-3-β-D 葡聚糖 204.60 pg/ml
2019-07-02 胸部 CT：双肺多发结节，较前片 2019-06-26 明显进展，考虑炎性病变真菌感染可能， 两肺下叶不张；两侧胸腔积液，较前片相仿。 心影增大。
考虑患者肺部曲霉感染可能，当前抗感染效果不佳，2019-07-02 起改卡泊芬净针为伏立康唑片 0.1 g q12 h 覆盖曲霉，停用美罗培南、达托霉素，降阶梯为哌拉西林他唑巴坦 4.5 g q8 h 静滴。
2019-07-03 行支气管镜检查，肺泡灌洗液新型隐球菌荚膜抗原阴性，涂片示大量念珠菌孢子， 肺泡灌洗液培养：烟曲霉。
抗感染方案调整后，患者体温逐渐正常，复查白细胞、炎症指标、肝肾功能均逐渐好转。根据患者肾功能和伏立康唑血药浓度，调整伏立康唑片剂量为 0.2 g q12 h。
总胆红素变化趋势图
PT 变化趋势图
肌酐变化趋势图
2019-08-14 生化：谷草转氨酶 76U/L↑、谷氨酰转肽酶 253U/L↑、总胆红素 96.1μmol/L↑、直接胆红素 41.2μmol/L↑、间接胆红素 54.9μmol/L↑、肌酐 95.7μmol/L、肾小球滤过率-china 84.86 ml/(min·1.73m^2)；2019-08-14 凝血功能：凝血酶原时间 14.6 秒↑、国际标准化比率 1.37↑；予以好转出院。
讨论
肝衰竭患者由于继发性免疫缺陷，容易发生各种感染，尤其是真菌感染的发病率逐年上升，导致患者病情迅速恶化。肝衰竭合并真菌感染的高危因素包括抗菌药物及激素的使用、侵入性操作、白细胞减少等。真菌感染的部位以肺部感染最多见，其次为消化道、泌尿道、血液及腹腔。最常见的病原体包括念珠菌和曲霉菌。真菌感染的临床表现缺乏特异性，容易被原发症状掩盖，且常伴有细菌感染，早期诊断难度大。
本例患者肝衰竭合并肾功能不全、心功能不全，经人工肝治疗后病情一度好转，却又并发肺曲霉菌感染，导致肝肾功能再度恶化。棘白菌素类药物如卡泊芬净的肝肾副作用小，安全性高，常作为终末期肝病合并真菌感染的首选用药。在本例中，患者应用卡泊芬净后未见有好转的迹象。根据 2016 版曲霉菌诊治指南，不推荐棘白菌素作为侵袭性肺曲霉菌病的常规单药治疗用药。虽然三唑类药物有一定的肝肾毒性，而经验表明，常规剂量的伏立康唑对肝脏没有明显的副作用。该患者也在改用伏立康唑后，肺部感染得到控制，肝肾功能得以逐渐恢复。
参考文献
1. 肝衰竭合并真菌感染发病特点及预后影响因素. 临床肝胆病杂志，2019,35(2): 419-423.
2. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1. Epub 2016 Jun 29.
