近日，有关慢性髓性白血病的治疗遭遇意想不到的挫折：经酪氨酸激酶抑制剂药物普纳替尼和尼洛替尼治疗后，患者出现了严重心血管事件。BCR-ABL靶向蛋白激酶抑制剂药物曾被视为慢性髓性白血病(CML)治疗领域的革命性药物，同时还被确立为癌症药物研发的典范。
2001年，FDA批准了首款该类酪氨酸激酶抑制剂药物伊马替尼。伊马替尼一开始是作为血小板源性生长因子受体抑制剂的系列复合物之一，它取得了突破性的成功，显示出对抗ABL和KIT激酶的潜力，但有超过20%的患者会对该药产生耐药。
因此，第二代和第三代抑制剂药物——达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼及普纳替尼相继问世，以期能够克服伊马替尼耐药性。在上述新药中，普纳替尼作为唯一一例得到批准的，具有对抗BCR-ABL T315I“看门突变”活性的酪氨酸激酶抑制剂而倍受瞩目。这一突变可阻断其他酪氨酸激酶抑制剂药物的抑制作用，并在多达20%的经其他药物既往治疗并进展后的CML患者人群中出现。
新型酪氨酸激酶抑制剂药物日渐成为CML患者的一线治疗药物。基于已有证据显示，达沙替尼和尼洛替尼的分子反应较伊马替尼多，前两者已被批准用于CML的一线治疗。普纳替尼VS 伊马替尼用于新诊CML患者的随机试验（普纳替尼用于新诊慢性髓性白血病试验，或EPIC试验【临床试验注册号：NCT01650805】）旨在检验普纳替尼较伊马替尼是否也有更好的分子效应。虽然目前还缺乏提示一线使用此类新药有生存效应的长期数据，但基于BCR-ABL潜在抑制作用越大，则分子学缓解越深入越持久的理论，仍然有越来越多的发现推动该类药物用于一线治疗。此外，CML治疗领域的近期进展主要集中于实验室-临床转化探索，并可能在肿瘤学领域取得最终成功。
2013年10月8日，事情发生了出乎意料的转折。普纳替尼的制造商——Ariad制药公司宣布了一项临床研发项目的重要改变。这项宣布是在普纳替尼用于达沙替尼或尼洛替尼耐药性或不可耐受的患者，或携带T315I突变的患者人群（普纳替尼用于CML患者及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者，或PACE，NCT01207440）的试验对数据进行分析后作出的。
在超过24个月的随访期内，有11.8%的患者出现严重动脉血栓。在经FDA咨询后，该公司提高了普纳替尼临床研究中新受试者的入组标准。FDA随后宣布对使用普纳替尼的患者人群“严重性和危及生命的血栓和严重性血管狭窄”的出现频率展开调查。
10月9日，Ariad公司股价大跌。10月18日，该公司宣布，出于对患者安全负责的考虑，中止EPIC试验。这些普纳替尼相关事件以及若干近来出现的尼洛替尼治疗引起的外周血管事件及加速患者动脉粥样硬化的相关报告，使得人们对于新型ABL激酶抑制剂药物，特别是用于CML一线治疗的该类药物的心血管安全性的忧虑一度甚嚣尘上。
一波未平，一波又起，医学界面对的许多质疑目前还无明确答案。许多问题涉及到对新药治疗中心血管安全性的监测方法，以及肿瘤学临床试验中不良心血管事件的评估。
考虑到具有心脏毒性的肿瘤药物在不断增加，因此在治疗时需共同给予肿瘤药物和心血管药物，以最大程度减少不良心血管事件。
对于心血管事件监管的改善以及CML治疗故事的下一篇章尚未揭开。除了要考虑毒性事件的效应，我们还必须考虑选择BCR-ABL抑制剂用于CML一线治疗的经济成本。应重视利用经济刺激手段鼓励使用新型酪氨酸激酶抑制剂一线治疗CML。美国伊马替尼专利权将于2015年终止，在欧洲将终止于2016年，目前的高额成本届时将不复存在（据估计美国每年成本下降$92,000）。另一方面，一些更昂贵的还在专利保护期内的新药在与伊马替尼一线治疗CML的竞争中已占据了有利位置。2010年，有观察家质疑伊马替尼或许会退出CML治疗领域。“但它将永远写入肿瘤治疗的史册。”
未来的数年间，失去专利权的伊马替尼，以其相对良好的心血管安全性表现，或许会依然维持其CML一线治疗药物的地位，而新药将会用于伊马替尼耐药性癌症的治疗。考虑到越来越多的癌症药物具有潜在的心脏毒性，最佳的用药策略应该将癌症药物和心血管药物联合使用，以改善患者不良心血管事件。
