表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世使得非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入精准医学的新纪元。EGFR 突变型患者是 TKI 靶向治疗的主要获益人群。然而，即使在 EGFR 突变者中，也并非所有患者均能获益，大量报道显示，EGFR 20 号外显子插入突变患者对一代和二代 TKI 的敏感性较低 [1]。
EGFR 20 外显子插入突变型 NSCLC 患者的治疗需求
EGFR 第 20 号外显子插入突变，简称 EGFR 20 ins，约占 EGFR 突变的 4-12%，多见于不吸烟的 NSCLC 患者 [1]。已知的 EGFR 20ins 突变有 20 多种类型，有研究显示，EGFR 20ins 突变可与 19 号外显子缺失和 21 号外显子 L858R 点突变共存，也可与其他多种基因，如 TP53、CDKN2A、CDKN2B、NKX2-1、RB1 等的突变共存 [2]。
与其他两种常见突变相比，除了极少数突变亚型如 EGFR A763_Y764insFQEA 外，大部分 EGFR 20 ins 突变亚型对一代和二代 EGFR TKI 治疗不敏感。临床前研究显示可能与插入突变导致的空间位阻激活了 EGFR，但并未增强与 EGFR TKI 的亲和力有关 [1]。
EGFR 20 ins 患者对一代和二代 EGFR-TKI 治疗的不敏感已被多项临床研究证实。一项临床研究对 11 例 EGFR 20ins 肺癌患者给予厄洛替尼治疗，仅 3 例获得部分缓解（PR），至肿瘤进展时间（TTP）仅为 3 个月 [3]。另据对 LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6 的上市后联合分析显示，EGFR 20 ins 患者接受阿法替尼治疗的获益较其他突变患者最少，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别仅为 2.7 和 9.2 个月，在所有 EGFR 突变患者中最短 [4]。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC 指南也指出：除极少数罕见突变外，大多数 EGFR 20 号外显子插入突变与 EGFR-TKIs 疗效差有关 [5]。
三代 EGFR-TKI 奥希替尼的问世解决了一代和二代 TKI 面临的耐药囧境，FLAURA 研究相继揭示了奥希替尼带来的更为明显的 PFS 和 OS 获益，牢固奠定了其在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的一线治疗地位 [6]。那么，三代 TKI 能否在 EGFR 20 ins 突变患者中再次书写奇迹呢？
尽管 EGFR 20 ins 突变患者所占比例不高，但以中国乃至全球的肺癌患者基数而言，这仍是一个不容忽视的庞大的群体。如能找到有效的治疗方案，无疑将极大促进肺癌总体生存的提升。
三代 TKI 奥希替尼对部份 EGFR 20 外显子插入突变的 NSCLC 有效
幸运的是，体外研究显示奥希替尼对 EGFR 20 ins 部分突变有效 [7]，这一发现无疑给了临床医生极大的鼓舞。我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队近期在 BMC cancer 发表的一项临床研究首次在 6 例 EGFR 20-ins 的晚期肺腺癌患者中证实了奥希替尼的治疗价值 [1]。
该组病例主要是老年女性，其中 4 例患者有肺和胸膜转移，另 2 例分别为脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括 2 例一线治疗和 4 例 ≥ 2 线治疗（其中 2 例患者在奥希替尼治疗前接受过其他 EGFR TKI 治疗）。中位随访 6.2 个月后，4 例获得部分缓解（PR），2 例疾病稳定（SD），疾病控制率 100%。中位 PFS 为 6.2 个月（4.9-14.6 个月），在数值上高于 1 代 TKI 和二代 TKI 阿法替尼。 奥希替尼在该组患者中的安全性良好，未见 ≥ 3 级的不良事件（AE）。
这项研究结果不仅为 EGFR 20-ins NSCLC 患者提供了治疗选择，更为重要的是，研究发现，东西方 NSCLC 患者的 EGFR 20-ins 的流行病学特征和基因型特征并无明显差异 [1]，提示在东方人群获得的研究数据也有望拓展并惠及西方患者。
然而，前述病例大多是体外奥希替尼单药敏感突变类型，而 EGFR 20 ins 有 30 多种突变类型，体外研究发现不同突变类型对奥希替尼敏感性不一样，面对单药不敏感的 EGFR 20 ins 患者，我们又将如何选择？
双 EGFR 靶向药物对 EGFR 20 ins 的 NSCLC 的疗效初次被证实
体外和动物实验再次为我们的问题提供了线索。一项研究采用细胞学体外实验和荷瘤小鼠体内实验发现，EGFR 单抗西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼组成的联合方案可抑制携带 EGFR 20 ins 部分突变的细胞或移植瘤的生长，促进癌细胞的凋亡 [8]。另一项研究通过 PDX 模型发现，携带 EGFR 20 ins（N771_P772>SVDNP）+EGFR 扩增瘤细胞的 PDX 小鼠的肿瘤对奥希替尼联合西妥昔单抗治疗有应答，肿瘤生长受到抑制 [2]。
芬兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于 4 例临床患者，发现 3 例产生治疗应答，临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高，但毒性相对较大，2 例患者因毒性而减量 [9]。
那么，奥希替尼联合 EGFR 单抗又怎么样呢？我国中山大学肿瘤防治中心的一项病例研究欣喜地发现：奥希替尼联合西妥昔单抗有效！并且毒性可耐受 [10] 。
这个病例发表于 Journal of Thoracic Oncology。患者为 50 岁中国男性，不吸烟，肺癌伴多发转移（肝，骨，肾，肾上腺），病理诊断为肺腺癌，基因检测为 EGFR 20 ins（A767_S768ins SVD）。 确诊后最初给予标准化疗 6 周期（培美曲塞+卡铂+贝伐单抗），随后培美曲塞+贝伐单抗维持治疗（2018 年 2 月 9 日起）；治疗之初曾获得 PR，但最终出现病情进展。此时患者 PS 2 分，不宜继续化疗。
受前述基础研究的启发，中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自 2018 年 11 月 14 日起给予该患者奥希替尼 80 mg/d+西妥昔单抗 400 mg Q2w 治疗。治疗的第 1 和 2 个月 CT 检查显示病灶（原发+转移）有轻微缩小，患者一般情况有改善，疗效评价为 SD。安全性评价为可耐受（可见 II 级皮疹等）。此后奥希替尼增量为 160 mg/d，患者无不适主诉。联合治疗 5 个月后 CT 显示左下肺叶病灶明显缩小，评价为 PR（图）。目前患者还在继续该联合方案治疗，PFS 超过 9 个月。
这是国际上首次报告三代 TKI 奥希替尼联合西妥昔单抗对于 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者有效，并提示大剂量奥希替尼或可作为耐受良好患者的治疗方案。当然，这一成果还需要进行大型临床试验验证，但无疑给 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者的治疗提供了一个极具潜力的新方向。
参考文献
1. Fang W, et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.
2. Comprehensive Genomic Profiling and PDX Modeling of EGFR Exon 20 Insertions: Evidence for Osimertinib Based Dual EGFR Blockade
3. Naidoo J et al.Cancer. Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: Clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer. 2015 September 15; 121(18): 3212–3220
4. Yang JC et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.
5. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: NSLCL2019,V2
6. https://www.astrazeneca.com/investor-relations/stock-exchange-announcements/2017/tagrisso-significantly-improves-progression-free-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-lung-cancer-27072017.html#
7. Yusoo Lee.et al. Abstract 3157:Osimertinib (AZD9291) is effective against NSCLC cells harboring EGFR exon 20 insertion mutations.2017 AACR Abstract
8. Hasegawa H et al. Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Lung Cancer. 2019 Jan;127:146-152.
9. van Veggel B et al.J Afatinib and Cetuximab in Four Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Advanced NSCLC. Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):1222-1226.
10. Fang W et al. A Patient with EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):e201-e202.
