肺癌目前是我国甚至全世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，主要分为小细胞肺癌 (SCLC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中 NSCLC 患者占比可达 90%。大部分肺癌患者首诊时已处于晚期，无法通过手术根治。针对晚期患者，传统上以化疗为主，毒副反应较大，疾病复发或进展几率大。而表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）因其优越的疗效和安全性，已经作为一线用药应用于 EGFR 基因敏感突变的晚期肺癌患者中。目前第三代 EGFR-TKI 药物已经在华上市两年，其在临床应用的状况如何？就此问题，丁香园邀请了来自华科大同济医学院附属协和医院的董晓荣教授，对目前 NSCLC 治疗及奥希替尼的临床应用进行了详细介绍。
丁香园：EGFR-TKI 的问世改变了 NSCLC 治疗的格局，延长了患者生存期。奥希替尼是精准靶向 EGFR T790M 的第三代 EGFR TKI。请您介绍一下奥希替尼在当前肺癌多线治疗格局中的地位？
董晓荣教授：EGFR 突变是晚期 NSCLC，尤其是腺癌患者中非常重要的突变靶点，针对这一靶点的药物对于晚期 NSCLC 的治疗十分重要。奥希替尼作为第三代的 EGFR-TKI，正在改变 NSCLC 的治疗格局。
首先，由于奥希替尼的适应症是针对于 T790 突变的一代 EGFR 耐药后患者，目前在中国批准的适应症和医保范围是二线治疗，即 EGFR-TKI 耐药以后 T790 存在的患者，意味着奥希替尼已经广泛的用于一代耐药后的患者，且显示较好疗效和较轻毒副反应，促进了其在临床的应用。
其次，在奥希替尼的 FLAURA 研究中，分别给予 NSCLC 鳞癌 EGFR 突变患者，一代 TKI 药物（包括吉非替尼和厄洛替尼）和奥希替尼，结果显示奥希替尼能显著延长 PFS 时间，可达 18.9 个月，而标准依赖 TKI 治疗组为 10.2 个月。同时也显示奥希替尼的毒副反应轻、安全性良好。据 FLAURA 研究结果： 针对 EGFR 突变人群，奥希替尼有作为一线治疗应用于临床的可能性。
最后，近两年的 ASCO 提示，在晚期非小细胞肺癌基因突变患者中使用奥希替尼联合贝伐珠单抗效果明显，尤其是脑转移患者可以得到更明显的获益，表现为患者无进展生存期（PFS）显著延长，出现疾病进展（PD）患者较少。
丁香园：奥希替尼在中国上市的两年中应用情况如何？您如何评价奥希替尼在临床实践中的疗效和安全性？
董晓荣教授：奥希替尼在此期间得到了广泛应用。根据其适应症和医保范围，EGFR 突变、TKI 药物耐药后 T790 突变患者可使用奥希替尼。目前奥希替尼作为一线治疗的适应症在等待获批过程中。根据 AURA 3 的研究结果，针对耐药后出现 T790 突变的患者，作为二线治疗，奥希替尼与标准的耐药化疗相比，可提高 PFS（＞10 个月）和整体反应率（ORR），其在脑部的作用相对较强，因此对脑转移的患者会有更好的获益。重要的是奥希替尼的安全性良好，为其在临床的使用起到积极作用。
丁香园：目前临床上使用靶向药物前检测 T790M 突变的推行情况如何？医生和患者对检测的知晓度和依从性怎样？
董晓荣教授：医生和患者都知道靶向药物有耐药的可能，根据相关知识的普及及推广，患者清楚了解需要进行再次检测，尤其是组织穿刺 NGS 检测，确定具体耐药机制以及是否会出现 T790 突变，一代 TKI 耐药后有 50% 以上的几率会出现 T790 突变，且仅 T790 突变的患者才能使用奥希替尼。做 NGS 的过程中，若发现非 T790 突变的其他耐药机制，包括 MET 扩增、PIK3CA 甚至表型转化，需要重新进行活检后基因检测，确定耐药机制给予相应的药物。这种理念医生和患者都已经广泛的接受，并在临床上广泛应用。
丁香园：近年来肺癌领域另一个炙手可热的名词是免疫治疗，请问您如何评价靶向治疗与免疫治疗在肺癌治疗中的地位？如何选择合适的治疗策略？
董晓荣教授：适合靶向治疗与免疫治疗的患者是不同的群体：
首先，有靶向驱动基因的突变的患者，才可使用靶向药物治疗。而适合免疫治疗人群，要根据包括 Biomarker 的筛选、PD-L1 的表达、肿瘤突变负荷 (TMB) 检测或者其他 Biomarker 在内的筛选结果来确定。所以两个群体相对独立，免疫治疗是近年来新兴的一种治疗的方式。在 Nivolumab 的临床研究中可以观察到，总生存期 (OS) 呈现长拖尾效应，可以理解为患者可能被治愈，这是免疫治疗的特点。对于一线治疗的患者，临床上会要求进行 NGS 检测、PD-L1 表达和 TMB 检测，根据检测结果进行区分适合靶向治疗还是免疫治疗。
适合靶向治疗的患者一般自动给予 TKI 药物治疗，而免疫高表达的患者 (PD-L1 22C 抗体>50%) 可单药 PD-1 加辅助治疗，针对抗体<50% 的患者，主要治疗模式为免疫肿瘤（IO）治疗联合化疗。除此之外，若患者使用 EGFR-TKI 一代至三代均耐药后，免疫治疗仍可作为耐药后可选的较好治疗方案。
