肺癌长期位居我国恶性肿瘤发病和死亡排行榜的首位。据最新发布的 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析显示：2015 年，我国新发肺癌 78.7 万例，发病率 57.26/10 万；我国因肺癌死亡人数 63.1 万例，死亡率为 45.87/10 万 [1]。
近年来，多个临床研究数据显示，免疫治疗可显著提升晚期肺癌患者的五年生存率 [2],[3]。帕博利珠单抗联合化疗治疗方案已被欧美等国家的权威指南，如美国国立综合癌症网络（NCCN 2019v4）[4]、美国癌症免疫治疗协会年会（SITC 2018）[5]、欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2018）[6]，推荐为 EGFR/ALK 突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。
在国内，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 EGFR/ALK 突变阴性晚期非鳞状 NSCLC 适应证，也于今年 3 月获批进入临床应用。
该适应证的获批是基于一项随机、双盲、对照的 III 期临床研究 KEYNOTE-189 的研究结果。该研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗治疗的客观缓解率达到 47.6%（化疗 18.9%，p＜0.001）；在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上，无论患者 PD-L1 表达情况，免疫联合化疗方案较单用化疗都有提升 [7]。
在不久前结束的 2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了 KEYNOTE-189 研究随访 18.7 个月的研究结果，展示了更新的 OS 数据。KEYNOTE-189 更新数据对于国内临床实践的意义是什么？带着这个问题，丁香园近日采访了广东省肺癌研究所名誉所长、广东省人民医院终身主任吴一龙教授。
丁香园：目前我国肺癌防治现状如何？发病率和死亡率是否仍居首位？ 肺癌总体生存率、特别是晚期肺癌的五年生存率如何？
吴一龙教授：首先，非常遗憾，目前我国肺癌的发病率等各项数字还是处于世界首位，虽然我们并不希望有这个「第一」。但近几年已经有很大的改善，这主要归功于两方面：一是发现率的提升，随着健康意识和诊断的普及，越来越多的患者在早期被发现，通过治疗，很大一部分患者都会获得比较好的预后。二是免疫治疗和靶向治疗的推进。针对驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物在晚期控制方面发挥出了优于化疗的作用；而针对没有驱动基因突变的患者，免疫治疗药物的诞生提升了晚期肺癌的 5 年生存率 [2,3]。
丁香园：KEYNOTE-189 的更新 OS 数据显示，在所有人群中，帕博利珠单抗联合化疗和单用化疗的中位 OS 分别为 22 个月和 10.7 个月（HR 0.56， 95%CI 0.45～0.70；P<0.00001）[8]。这一结果说明了什么？
吴一龙教授：本次分析的截止日期为 2018 年 9 月 21 日，中位随访时间为 18.7 个月后，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的 OS 获益，其中位 OS 较单纯化疗延长超过 11 个月，降低死亡风险 44%，且无论患者的 PD-L1 表达情况，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的 OS 获益[8]。联合治疗较单纯化疗的 OS 延长了近一倍[8]，这一结果对于所有驱动基因突变阴性的转移性非鳞状 NSCLC 患者来说是非常值得欣慰的。
图一：2019 年 ASCO 年会期间公布的 KEYNOTE-189 研究更新结果显示, 帕博利珠联合组及化疗组的中位 OS 分别为 22 个月和 10.7 个月，死亡风险降低 44%[8]
丁香园：基于 KEYNOTE-189 研究结果，是否可以得出无论 PD-L1 表达如何，一线使用免疫联合化疗应尽早应用的结论？
吴一龙教授：基于目前的数据，确实是无论 PD-L1 表达如何，免疫联合化疗都可以带来 OS 显著获益 [8]，因此我们选用该方案时可以不检测 PD-L1 表达。但在临床实践中，我们也注意到，确实是 PD-L1 表达高的患者接受免疫治疗的效果更好。
PD-L1 | TPS ≥ 50% | TPS1-49% | TPS＜1% |
OS，HR | 0.59（0.39-0.88） | 0.62（0.42-0.92） | 0.52（0.36-0.74） |
PFS，HR | 0.36 (0.26-0.51) | 0.51 (0.36-0.73) | 0.64 (0.47-0.89) |
PFS2，HR | 0.47（0.33-0.69） | 0.59（0.41-0.86） | 0.46（0.33-0.66） |
表 1： 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案为不同 PD-L1 表达的患者带来 OS、PFS 和 PFS2 获益 [8]
丁香园：KEYNOTE-189 研究中基线合并肝或脑转移患者预后的回顾性评估分析的更新结果在今年早些时候的美国癌症研究学会（AACR）会议上公布，此研究结果的意义是什么？相较单用化疗，联合方案在降低疾病进展或死亡风险方面有怎样的优势？
吴一龙教授：该回顾性分析显示，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗对于基线合并肝转移或脑转移的患者都能带来明确的 OS 和 PFS 获益。联合方案较单纯化疗分别降低肝转移和脑转移患者死亡风险 38% (HR 0.62, 95% CI 0.39-0.98）和 59%（HR 0.41, 95% CI 0.24-0.67），降低疾病进展风险 48%（HR = 0.52，95% CI 0.34～0.81）和 58%（HR = 0.42，95% CI 0.27～0.67）[9]。不过通常亚组分析的结果我们仅用于参考。就帕博利珠单抗来说，无论患者基线时是否合并脑转移、肝转移，我们只要知道帕博利珠单抗联合化疗均可延长患者的 OS 和 PFS 就足够了。
丁香园：KEYNOTE-189 研究结果给临床实践带来了怎样的推动作用？
吴一龙教授：基于 KEYNOTE-189 研究结果，NCCN（2019v4）[4]、SITC（2018）[5]、ESMO（2018）[6] 和 CSCO（2019）[10] 指南相继更新，推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞和含铂化疗一线治疗晚期非鳞 NSCLC，提示 PD-1 单抗联合化疗已经成为驱动基因突变阴性的晚期非鳞状 NSCLC 一线标准治疗方案之一。当前我国在临床上实践这个新标准还存在一些障碍，首先是医生认知有待提升，其次是临床使用免疫药物的规范，以及对于发生的不良反应的及时处理等问题。
*本采访由默沙东支持
仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发 12-2019-CN-LAM-00027
[1] 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志,2019,41( 1 ): 19-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005
[2] Garon, Edward B., et al. "Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study." Journal of Clinical Oncology (2019): JCO-19.
[3] Gettinger, Scott, et al. "Five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non–small-cell lung cancer: results from the CA209-003 study." Journal of Clinical Oncology 36.17 (2018): 1675-1684.
[4] National Comprehensive Cancer Network. 「NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2019.」 (2019)
[5] Brahmer, Julie R., et al. "The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC)." Journal for immunotherapy of cancer 6.1 (2018): 75.
[6] Planchard, D., et al. "Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up." Annals of Oncology 29.Supplement_4 (2018): iv192-iv237.
[7] Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(22):2078-2092.
[8] Gadgeel SM., et al. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC." ASCO 2019 abstract 9013
[9] Garassino MC, Gadgeel S, Esteban E, et al. Outcomes among patients with metastatic non-squamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum: results from KEYNOTE-189 study. AACR 2019 abstract CT043
[10] 中国临床肿瘤协会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南 2019 版
