肺癌作为中国的第一大癌，国内针对肺癌治疗的靶向药物已上市多种，主要有 EGFR-TKI 抑制剂、ALK 抑制剂、抗血管生成药物、PD-1 抑制剂。同时中国拥有全世界最多的 EGFR 突变患者，人数占全球近一半。
目前，一代 EGFR-TKI 单药应用的 PFS 约为 10 个月，大多接受一代、二代药物治疗的患者，会在治疗后一年左右耐药，大约 40%-50% 的耐药患者出现 T790M 突变。
耐药是导致治疗失败的主要原因，联合治疗是较为常见的延缓耐药的策略，其中一代 EGFR-TKI 与血管靶向治疗的联合有较多的探索，但这一联合治疗策略真的能否给患者带来生存获益么？笔者就最新的临床研究结果与大家探讨一下。
贝伐单抗联合厄洛替尼 II 期研究
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性 1。这项 II 期临床研究共纳入 150 例携带 19del 或 21L858R 突变的患者接受厄洛替尼 (150 mg，qd) 联合贝伐单抗 (15 mg/kg, q3w) 或厄洛替尼单药 (150 mg，qd) 治疗。
研究结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，疾病进展风险降低 48%，但 PFS 的巨大获益并未能转化为患者 OS 的获益。
联合组和单药组的 OS 分别为 47.0 个月和 47.4 个月，差异无统计学意义，且联合治疗组三级以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加，这一结果被在 2018 年 ASCO 会议上公布。
贝伐单抗联合厄洛替尼 III 期研究
III 期 NEJ026 研究进行了更大样本含量的探索，该研究设计与 JO25567 研究基本相似，近期《Lancet Oncology》杂志率先发表了其 PFS 的结果 2。
研究发现，单药治疗组的 13.3 个月的 PFS 仍然劣于联合治疗组 16.9 个月的结果，联合治疗可将疾病进展风险降低 40%，同样联合治疗将三级以上不良反应发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加，研究的 OS 尚不成熟。
雷莫芦单抗联合厄洛替尼研究
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性 3。这项研究中，厄洛替尼的治疗剂量与既往研究相似，雷莫芦单抗的治疗剂量为 10 mg/kg，每 2 周给药一次，同样联合治疗组 19.4 个月的 PFS 仍然显示了比单药 12.4 个月更好的 PFS，将疾病进展风险降低 40%。
但联合治疗组三级以上不良反应发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向并未给患者带来 OS 的获益，因而这一治疗策略并未在学术界达成共识。
贝伐单抗及厄洛替尼的阴性研究
除此之外，近期发表于《JAMA Oncology》杂志的一项研究发现，这一联合治疗策略连 PFS 也未能改善 4。这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例 IV 期携带 19del 或 21L858R 突变的患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81; 95%CI, 0.50-1.31; P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。
更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者的差异无统计学意义 (HR, 1.41; 95%CI, 0.71-2.81; P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现三级以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论。
小结
携带 EGFR 敏感突变患者的一线治疗方案存在多种可能，但没有一种治疗方案可以「通吃」。
除了需要考虑疗效外，治疗方案的安全性、药物的可及性及药物的价格均需要纳入考虑范畴，尤其是联合治疗几乎使患者严重不良反应的发生率增加一倍，这需要临床工作者格外关注。
发表于《JAMA Oncology》杂志的这项阴性研究，使得 EGFR-TKI 联合血管靶向这一治疗策略被重新审视。EGFR-TKI 与血管靶向治疗的联合是否会改变患者的耐药谱，尤其是对 T790M 突变这一重要耐药机制有怎样的影响，也需要进一步探索。
