1. 伴 17p 缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病是一种预后极差的恶性血液肿瘤
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）在西方国家是最常见的成人白血病类型，但在包括中国在内的亚洲国家中却十分少见，发病率只有西方国家的 1/10[1]。CLL 常发生于中老年人群，中位生存期 7-10 年，不同患者的临床病程差异极大。其中， 染色体 17p 缺失是被广泛认可的提示预后最差的生物学标志，患者治疗后中位生存期仅为 32 个月[2]，且在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, R/R CLL）这部分患者中 17p 缺失的比例明显增加。伴 17p 缺失的 R/R CLL 患者对烷化剂和嘌呤类似物完全缓解（complete remission, CR）率低，中位生存期仅为 10.5 个月[3]。
2. 国内伴 17p 缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病治疗手段有限
目前临床上针对 R/R CLL 患者尚缺乏标准治疗，现有治疗选择有限，尤其是伴 17p 缺失 R/R CLL 这部分人群。2018 年中国 CLL 诊疗指南[4]推荐对于伴 del（17p）/TP53 基因突变 CLL 患者、染色体复杂核型异常的患者以及明确为复发、难治的 CLL 患者，优先推荐参与临床试验，其次可选择伊布替尼。伊布替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸抑制剂，文献报道其单药总缓解率（overall response rate, ORR）很高，但 CR 率较低。对于伊布替尼治疗后出现疾病进展的患者，可供选择的挽救治疗手段更是有限。大部分早期中止伊鲁替尼治疗的 R/R CLL 患者都难以治疗、倾向于疾病迅速进展且预后较差[5]。R/R CLL 患者迫切需要有效性及安全性良好、给药途径便捷的新的治疗手段。
3. B 细胞淋巴瘤-2 家族蛋白与 Venetoclax
B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）家族蛋白是内源性细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其中抗细胞凋亡的 Bcl-2 过度表达是部分淋巴恶性肿瘤的主要致病机制，同时 Bcl-2 也在急性和慢性白血病中过度表达，可阻止细胞的凋亡，并与耐药的形成相关。Venetoclax 是全球首个上市、同类第一、高选择性、强效、口服的新型小分子 Bcl-2 抑制剂，可通过选择性抑制 Bcl-2 的功能，快速诱导肿瘤细胞启动凋亡程序，达到治疗肿瘤的目的。Venetoclax 单药治疗或联合其他治疗正在开发用于治疗多种血液肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等。
4. Venetoclax 在慢性淋巴细胞白血病中的疗效显著
在伴 17p 缺失 R/R CLL 患者中，Venetoclax 单药 ORR 为 77%，CR 率高达 20%，预估的 24 个月无进展生存（progression free survival, PFS）率和总生存（overall survival, OS）率分别为 54% 和 73%，预估的中位 PFS 期为 27.2 个月[6]。对于伊布替尼治疗失败患者，Venetoclax 单药治疗 ORR 为 65%，CR 率为 9%，预估的 12 个月 PFS 率和 OS 率分别为 75% 和 91%，中位 PFS 为 24.7 个月，中位 OS 未达到（27.8-未达到）[7]。Venetoclax 与利妥昔单抗联用时，可进一步提高 CR 率和 MRD 阴性率，并且耐受性良好： MURANO III 期研究结果[8]显示 Venetocalx 联合利妥昔单抗（VR 方案）治疗 R/R CLL 患者较苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR 方案）可显著提高 PFS（预计 24 个月 PFS 率：84.9%vs36.3%）；无论患者是否存在 17p 缺失或者 TP53 突变以及其他不良预后的染色体异常，VR 方案均表现出了良好的治疗获益；VR 方案较对照组患者的进展或死亡风险显著下降 81%（HR：0.19，95%CI:0.13-0.28，P＜0.0001），ORR 为 93.3%vs67.7%，CR 率为 26.8% vs 8.2%，随访 9 个月时，MRD 阴性率明显高于对照组（外周 62.4%vs13.3%，骨髓 15.5%vs1.0%）。近期发表的 CLARITY II 期研究[9]提示 Venetoclax 联合伊布替尼治疗 R/R CLL 可获得深度缓解：联合治疗 12 个月后，53 名患者中 53% 和 36% 的患者分别实现了外周血 MRD 阴性和骨髓 MRD 阴性，ORR 为 89%，51% 患者获 CR/CRi，中位随访 21.1 个月后，仅 1 名患者出现疾病进展。
在一线 CLL 适应症中，Venetocalx 也显示出巨大疗效优势，来自 CLL14 研究结果[10]：患者接接受 Venetoclax+Obinutuzumab（VO）联合方案、12 个周期固定时间治疗，中位随访 28.1 个月，与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab 方案组相比，VO 方案组 PFS 显著延长（预估的 24 个月 PFS 率：88.2% vs 64.1%）、疾病进展或死亡风险显著降低 65%（HR = 0.35，95%CI:0.23-0.53，p＜0.001）；治疗 3 个月后， VO 方案组有更高比例的患者实现骨髓 MRD 阴性（56.9% vs 17.1%，p＜0.001）和外周血 MRD 阴性（75.5% vs 35.2%，p＜0.001）。Jain N 等[11]研究者发起了一项评估伊布替尼联合 Venetoclax 在初治的高危、老年 CLL 患者中的疗效和安全性的研究，在起始 3 周的伊布替尼单药治疗后大多数获得部分缓解的治疗反应，加入 Venetoclax 后，随着时间推移，达到 CR/CRi 以及骨髓 MRD 阴性的患者比例增加，在完成 12 个周期的联合治疗的患者中观察到 88% 获得 CR/CRi，61% 骨髓 MRD 阴性的深度缓解。
结语
综上所述，伴 17p 缺失的 R/R CLL 患者预后极差，目前国内可供选择的有效治疗药物有限，中国指南推荐这类患者治疗首选临床试验。Venetoclax 是一种新型小分子靶向药物，作用机制明确，通过独立于 17p 所在 TP53 通路及 B 细胞受体信号通路的作用机制发挥疗效，与现有的 CLL 治疗药物具有不同的作用机制，因此具有协同作用的潜力。全球临床研究数据已证实 Venetoclax 单药每天一次口服治疗伴 17p 缺失的 R/R CLL 的疗效显著，拥有较好的风险/获益特征。M14-728 研究是目前在国内开展的唯一一项 Venetoclax 针对伴 17p 缺失 R/R CLL 人群的多中心临床研究，期待 Venetoclax 在中国上市，使中国 CLL 患者可尽早获益。
参考文献：
1. Yang S, Gale RP, Shi H, et al. Is there an epidemic of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in China? Leuk Res. 2018; 73:16-20.
2. Hartmut D, Stephan S, Axel B, et al. Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2000; 343:1910-1916.
3. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood. 2011; 117(11):3016-24.
4. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中国慢性淋巴细胞白血病工作组。中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018 年版）。
5. Patients with relapsed or refractory CLL who discontinue Ibrutinib early have poor outcomes. The ASCO post.2015.4
6. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(19):1973-1980.
7. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018; 19(1):65-75.
8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(12):1107-1120.
9. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol. 2019 Jul 11: JCO1900894.
10. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019; 380(23):2225-2236.
11. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med. 2019; 380(22):2095-2103.
