以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗是近几年肿瘤治疗领域的重大进展。随着其在临床的广泛应用，与免疫相关的不良事件报道也逐渐增多。来自美国耶鲁大学医学院肾脏科的 Dr Mark A. Perazella 等人在近期的 CJASN 杂志上结合一个具体病例，为我们系统介绍了与免疫检查点抑制剂使用相关的急性肾损伤（AKI）的诊断和治疗。
病例介绍
一位非小细胞肺癌的患者在过去的 5 个月里接受了 nivolumab（一种 PD-1 抗体）治疗。近期他出现了血清肌酐（Scr）水平的升高（1.2-3.6 mg/dl）。尿沉渣镜检发现尿蛋白（1+），没有管型。肿瘤科医生停用了 nivolumab，并想予以糖皮质激素治疗，于是请肾内科医生会诊。
肿瘤微环境和免疫检查点
肿瘤微环境里的癌细胞主要通过逃避免疫系统的检测和浸润淋巴细胞产生破坏，从而抵抗宿主的免疫系统的清除。通过表达抑制性配体（如抑制 T 细胞活化的程序性细胞死亡蛋白配体-1），利用正常的宿主免疫系统调节途径而得以存活。
免疫检查点抑制剂通过使宿主免疫细胞识别和清除恶性细胞从而产生抵抗癌细胞逃避的机制。通过细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）或程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体-1 对 T 细胞负性共刺激信号免疫检查点的抑制，恢复了指向 T 细胞的反应和抗癌作用。
FDA 批准了 CTLA-4 阻断剂的抗体（(ipilimumab/tremelimumab）和 PD-1 阻断剂的抗体（nivolumab/ pembrolizumab）的应用。免疫检查点抑制剂应用的不断增加，伴随着不受限制的 T 细胞活化，已出现了免疫相关的不良事件，包括 AKI。
免疫相关的不良反应
大于 50% 接受免疫检查点抑制剂治疗的患者会发生免疫相关的不良事件。3 级（严重）/4 级（威胁生命的）毒性反应出现在约 20% 的患者中。多种器官都会受累，但是皮肤、胃肠道和内分泌系统最常受累。
影响肾脏的免疫相关不良事件不太常见，免疫检查点抑制剂单药治疗的发生率为 1%-2%，联合治疗的发生率为 4.9%，虽然这一数字很有可能被低估。文献中已有描述使用这些药物引起的多种类型的肾脏损伤。由急性间质性肾炎（AIN）导致的 AKI 是最常见的。也有少部分有肾小球病变和电解质异常。
免疫检查点抑制剂相关的 AKI
有四个病例系列报道很好地证明了免疫检查点抑制剂的肾毒性。接受 nivolumab 或 pembrolizumab 治疗的 6 位患者（其中 1 位是联合治疗），在药物暴露约 3-16 个月后经肾活检证实为 AIN。所有患者之前要么服用过非甾体类消炎药，要么服用过质子泵抑制剂，这些药物都常常与 AIN 的发生有关。其它脏器的免疫相关不良事件仅仅只在 2 位患者中见到，6 位患者中 4 位有脓尿症。5 位患者停药，予以糖皮质激素治疗。5 位患者肾功能完全恢复，1 位患者肾功能部分恢复。
Cortazar 等人报道了 13 位在免疫检查点抑制剂单药治疗（(ipilimumab, nivolumab, 或 pembrolizumab）或联合治疗（(ipilimumab/ nivolumab）约 1-6 个月后出现肾毒性的患者。8 位患者在暴露于免疫检查点抑制剂之前还在服用其它潜在与 AIN 有关的药物。8 位患者在 AKI 之前发生了其它脏器免疫相关的不良事件，9 位患者有脓尿。12 位患者发生 AIN，其中 1 位患者肾活检发现有血栓性微血管病。12 位患者停用了免疫检查点抑制剂，11 位患者接受了糖皮质激素治疗。使用糖皮质激素治疗的 10 位 AIN 患者中，2 位肾功能完全恢复，7 位肾功能部分恢复，1 位透析依赖。
Izzedine 等人报道了 12 位使用 pembrolizumab 1-24 个月后发生 AKI 和/或蛋白尿的患者的肾活检结果。4 位患者的尿液分析显示脓尿，3 位患者的尿液分析提示血尿。5 位患者的肾活检标本中观察到有急性肾小管损伤，4 位 AKI 患者的肾活检标本中观察到有 AIN，2 位有蛋白尿的患者中观察到有微小病变病。12 位患者中有 10 位停用了 pembrolizumab，7 位患者接受了糖皮质激素治疗。大部分患者的肾功能恢复，但并非所有。1 位 AIN 患者重新开始使用 pembrolizumab 与 AKI 复发有关。
Mamlouk 等人在 10 年间确诊了 16 例免疫检查点抑制剂诱导的 AKI 患者。从使用药物到发生 AKI 的中位时长是 14 周。PD-1 抑制剂的时间较长，CTLA-4 抑制剂的时间较短。8 位患者发生了非肾脏免疫相关的不良事件。有 12 位和 8 位患者分别出现脓尿和血尿。16 位患者中有 10 位患者出现肾小管性蛋白尿，有 3 位肾小球损伤的患者出现肾病综合征范围的蛋白尿。
16 例肾活检标本中有 14 例观察到存在 AIN，5 例以 AIN 为主要病变，9 例存在间质炎症伴合并存在的肾小球病变（AIN-GN）。1 位患者有急性肾小管损伤，另一位患者有慢性肾小管间质纤维化。16 位患者中有 15 位患者停用免疫检查点抑制剂，有 14 位患者使用了糖皮质激素（伴或不伴其它免疫抑制剂）。5 位 AIN 患者中有 3 位获得肾功能部分恢复，9 位 AIN-GN 患者中有 8 位获得肾功能完全恢复或部分恢复。3 位患者死亡。
由于缺血/肾毒性肾小管损伤、药物诱导的 AIN、不同肾小球损伤、管型肾病和尿道梗阻等原因，AKI 在癌症患者中很常见。应该对伴 AKI 的癌症患者进行仔细的病因评估。有时候还需要进行肾活检，因为 AIN 只是接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者出现 AKI 的原因之一。
前述这些病例系列报道强调了进行仔细临床评估的重要性，包括进行肾活检以确定正确的诊断。与免疫检查点抑制剂相关的 AKI 进展缓慢，有时候可能是一个临床线索，但在门诊中可能会错过。其它免疫相关不良事件的存在与否并不总能预测潜在的肾脏病变将是什么。尿液分析/尿沉渣镜检结果也不能预测肾脏病变，虽然出现无菌性脓尿/白细胞管型可能是 AIN 的表现。没有可靠的临床特征或实验室指标来区分 AIN 和急性肾小管损伤的患者。
根据美国临床肿瘤学会指南，当发生 AKI 时，肿瘤科医生通常会停用免疫检查点抑制剂并予以糖皮质激素，而不去进行适当的评估或组织学诊断。在肾脏科医生看来，这并不是处理这些患者的正确方法。比如，急性肾小管损伤的患者将失去继续使用免疫检查点抑制剂的益处，并且不适当地接受糖皮质激素治疗。还有人预测，免疫检查点抑制剂的再次治疗不太可能导致急性肾小管损伤的患者出现复发性 AKI，除非证明这些药物具有直接的肾毒性。因此，获得正确的诊断将会改变患者的治疗方案，只要是安全的情况下，就应该进行肾活检。
检查免疫检查点抑制剂相关 AKI 的方法
AKI-1 期的患者可以监测和评估病因，如容量减少和造影剂/非甾体消炎药相关的肾损伤。AKI 分期较高的患者应该请肾脏科医生会诊，以评估 AKI 的病因并考虑肾活检。缺乏免疫相关的不良事件并不能排除 AIN。虽然无菌性脓尿和/或白细胞管型提示炎症性肾脏损伤，但是这些结果对诊断 AIN 缺乏敏感性和特异性。因此，无明显病因的严重 AKI 患者能从肾活检中受益。肾活检信息将有助于指导治疗，因为免疫检查点抑制剂诱导的 AIN 通常对糖皮质激素应答良好。而其它病变则不是。
在本文描述的病例中，肾脏科医生推荐该患者进行肾活检以明确 AKI 的病因。观察到有急性肾小管损伤，但没有肾小球和肾间质的病变。未使用糖皮质激素，肾功能在接下来 10 天内恢复，又重新开始使用 nivolumab。
如本文中的患者，找到非 AIN 损伤，减少了癌症患者潜在有害的糖皮质激素的暴露，并且允许继续使用免疫检查点抑制剂。除了糖皮质激素，肾活检证实的 AIN 患者应该远离其它已知的与 AIN 有关的药物。
我们推荐在 AKI-3 期患者中静脉使用冲击剂量的糖皮质激素（没有禁忌症的情况下），之后序贯 1 mg/kg 泼尼松，仅在不那么严重 AKI 的患者中口服泼尼松（1 mg/kg）。糖皮质激素可能需要维持较长的时间，比如长达 6 个月，定期监测糖皮质激素减量/停药的情况。
由 AIN 引起的 AKI-2/3 期的患者，应该停用免疫检查点抑制剂。在发生了 AKI 的患者中再次使用免疫检查点抑制剂是一个悬而未决的问题。如果 AIN 对糖皮质激素应答良好，或肾活检发现急性肾小管损伤，重新使用免疫检查点抑制剂可能是合理的。需要肿瘤科医生与肾脏科医生共同讨论以评估重新开始免疫治疗的风险和益处。用小剂量糖皮质激素重新启动免疫检查点抑制剂可能是一种选择，但还没有研究。
图 1 使用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者出现 AKI 的诊治流程图
