在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2019）上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者（PI）的卡瑞利珠单抗（研发代号 SHR-1210）联合阿帕替尼治疗二线及以上 EGFR 和 ALK 野生型晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究初步结果公布。在此特别邀请周教授对该研究结果进行解读，以飨读者。
重要提示：
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往经过 ≥ 1 线系统化疗的晚期 NSCLC 的总体缓解率（ORR）为 30.8%，中位无进展生存期（PFS）为 5.9 个月。
联合方案特别在血液肿瘤突变负荷高（bTMB-h）的患者中，疗效更为突出，ORR 为 52.6%，中位 PFS 延长至 7.8 个月。 [1]
基于Ⅱ期研究结果，后续将会开展进一步的临床研究。若疗效能够得到证实，该联合方案将为晚期肺癌患者带来免化疗方案选择。
周彩存教授采访视频
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肺癌疗效凸显
对于经治的晚期 NSCLC 患者，目前的治疗选择有限且大部分患者无法从单药治疗中获益。卡瑞利珠单抗是由我国恒瑞医药自主研发的人源化抗 PD-1 单克隆抗体，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号传导通路，解除肿瘤细胞的免疫刹车，重新激活 T 细胞并识别和杀伤肿瘤。阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）抑制剂，通过阻止血管内皮生长因子 VEGF/VEGFR 信号传导而抑制肿瘤血管生成。周教授团队进行的前期临床前转化研究显示，两者联合治疗具有协同作用，能够显著提高抗肿瘤疗效。在 ASCO 年会上公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究旨在探索该联合用药方案的耐受性、安全性以及临床反应相关的潜在生物标志物。
其中Ⅰ期研究探索了不同剂量阿帕替尼（250 mg qd、375 mg qd）联合卡瑞利珠单抗（200 mg，q2w）用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞 NSCLC 患者的有效性和安全性。结果表明，患者 ORR 达 41.2%，PFS 达 24 周。而且，与阿帕替尼 375 mg qd 相比，阿帕替尼 250 mg qd 联合卡瑞利珠单抗具有更好的耐受性和依从性，3～4 度不良事件发生率较低。[2]
在此基础上，周教授团队在Ⅱ期研究中采用了阿帕替尼 250 mg qd 联合卡瑞利珠单抗的方案。
对Ⅰ期和Ⅱ期研究数据的综合分析发现，针对既往接受过 ≥ 1 线治疗治疗失败的驱动基因阴性非小细胞肺癌患者，联合方案的 ORR 为 30.8%，中位 PFS 为 5.9 个月。进一步探索性分析显示，在 bTMB-h 的患者中，ORR 更是高达 52.6%，中位 PFS 延长至 7.8 个月。 [1]
「该结果表明，阿帕替尼 250 mg qd 联合卡瑞利珠单抗治疗晚期 NSCLC 具有较好的疗效，无论是 ORR，还是 PFS。」周教授指出。
目前总生存（OS）数据尚未成熟，仍在随访中。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼显著减少反应性皮肤毛细血管增生症发生，可耐受，不良反应可控
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼不仅具有良好的有效性，而且耐受性良好，毒性可控。
反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗发生率比较高的不良反应，而在该研究中，联合阿帕替尼后，RCCEP 的发生率显著下降（15.6%），且均为 1 级，联合用药期间未观察到 2 级以上 RCCEP 发生。联合给药后观察到的不良反应多数为阿帕替尼引起的高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、转氨酶升高等，可通过纠正治疗、调整阿帕替尼给药频次进行管理。[1]
而且，与其他 PD-1 相比，卡瑞利珠单抗较少引起皮肤不良反应、心脏不良反应、间质性肺炎、腹泻、内分泌功能紊乱、疲乏等不良反应。[3,4]「我们在很多患者中使用了卡瑞利珠单抗，卡瑞利珠单抗这个药主要是 RCCEP，而发生严重的皮肤反应很少，皮肤松减症、剥脱性皮炎，目前为止我没有看到过一例。还有严重的疲乏也比较少，发烧的机会也比较少，肠道的腹泻拉肚子这种机会也比较少，而有些 PD-1 就比较多」周教授表示。
「这个研究告诉我们，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合用药一方面可以增效，另一方面可以减少卡瑞利珠单抗特有的不良反应发生率。」周教授指出。
为晚期肺癌治疗进入无化疗时代带来希望
谈及该研究的意义，周教授认为，其最大的意义在于为晚期肺癌患者提供了一种无化疗的治疗方案选择，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的联合方案无论 ORR 还是 PFS 均优于现有的二线的标准化疗。
之前的 PD-1 联合化疗虽然取得成功，但患者的化疗相关毒副反应并未减少，包括胃肠道反应、白细胞下降等，给患者带来很多痛苦。
而探索双免疫联合治疗的肺癌研究中 MYSTIC 研究以失败告终。
「所以我想，PD-1 阳性的患者一线治疗要进入无化疗时代，主要就看卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的临床研究结果了。期待后续开展的研究结果取得成功。」
更多探索：卡瑞利珠单抗联合化疗治疗肺癌的中期结果即将公布
卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂一线治疗 NSCLC 的Ⅲ期研究中期分析结果预期将在今年 9 月份的世界肺癌大会上公布。
周教授介绍，该研究于 2018 年 6 月 6 日已经入组结束。「我们是 PI 单位，入组的患者比较多，病房里经常可以看到用了 1 年甚至接近 2 年的患者仍在接受治疗，患者总体生存肯定是延长了，也体现了这种联合方案为肺癌患者带来了生的希望。」周教授如是说。而且，安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗表现出较好的耐受性和依从性。
参考文献：
1. 2019ASCO Annual Meeting abstract 9112
2. 2018ASCO Annual Meeting abstract e21017
3. 注射用卡瑞利珠单抗说明书
4. 纳武利尤单抗注射液说明书
封面图：站酷海洛
文章及视频：恒瑞公司提供
责编：温雅雪
