抗血管生成是肺癌治疗中必不可少的一部分，肺癌的一线、二线及二线以上都能看到抗血管生成药物的身影。本文将肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结。
一、非小细胞肺癌
1、贝伐珠单抗
由于贝伐珠单抗在肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此只能应用于非鳞癌患者。E1505 研究中贝伐珠单抗在术后辅助治疗的阴性结果，不支持它在辅助方案中应用。
E1505，辅助化疗±贝伐珠单抗治疗切除的 NSCLC 的 3 期研究：1501 名 IB（≥ 4 cm）到 IIIA 期患者，随机接受辅助化疗（n = 749）或化疗+贝伐治疗（n = 752）。两组 OS 为未达到对比 85.8 月，HR 0.99，P = 0.90。联合组 3 级以上毒性发生率更高，两组分别是 67% 对比 83%。
在晚期突变阴性的 NSCLC 中，贝伐联合化疗可以提高患者生存。常用方案有：
紫杉醇 200 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q21d
ECOG 4599，紫杉醇-卡铂联合贝伐珠单抗治疗 NSCLC：878 名复发或 IIIB/IV 期 NSCLC 随机接受紫杉醇+卡铂+贝伐（n = 434）或紫杉醇+卡铂（n = 444）治疗。化疗共 6 周期，贝伐每 3 周一次直至进展。
首要研究终点是 OS。中位 OS 是 12.3 月 对比 10.3 月，HR 0.79，P = 0.003；中位 PFS 6.2 月对比 4.5 月，HR 0.66，P＜0.001；ORR 35% 对比 15%，P＜0.001。临床有意义出血发生率 4.4% 对比 0.7%。
顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg
AVAil，顺铂+吉西他滨+贝伐一线治疗非鳞 NSCKC 的 III 期研究：患者随机接受顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 7.5 mg/kg，顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐 15 mg/kg 或顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+安慰剂 Q21d 治疗 6 周期，之后贝伐或安慰剂直至进展。
首要研究终点从 OS 修正为 PFS。和安慰剂相比，低剂量贝伐组 PFS 的 HR 是 0.75，高剂量贝伐组 HR 0.82，PFS 分别是 6.7 月、6.5 月和 6.1 月。ORR 为 20.1%、34.1% 和 30.4%。3 级以上不良事件类似，3 级以上肺出血 ≤ 1.5%。
培美曲塞 500 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q21d
PointBreak，培美曲塞+卡铂+贝伐后培美曲塞+贝伐维持对比紫杉醇+卡铂+贝伐后贝伐维持治疗 IIIB/IV 期非鳞 NSCLC 的 III 期研究：939 名患者随机接受培美曲塞 500 mg/m2（n = 472）或紫杉醇 200 mg/m2（n = 467）联合卡铂 AUC 6+贝伐 15 mg/kg Q3W 治疗 4 周期，之后接受培美曲塞+贝伐或贝伐维持治疗。
首要研究终点是 OS。中位 OS 12.6 月对比 13.4 月，HR 1.00，P = 0.949；PFS 6.0 月对比 5.6 月，HR 0.83，P = 0.012；ORR 34.1% 对比 33.0%，DCR 65.9% 对比 69.8%。
PemCBev 组更多 3～4 级贫血（14.5% 对比 2.7%）、血小板减少（23.3% 对比 5.6%）和乏力（10.9% 对比 5.0%），PacCBev 组更多中性粒细胞减少（40.6% 对比 25.8%）、发热性粒缺（4.1% 对比 1.4%）、感觉性神经病（4.1% 对比 0%）和脱发（36.8% 对比 6.6%）。
顺铂 75 mg/m2+培美曲塞 500 mg/m2 贝伐 7.5 mg/kg Q21d
AVAPERL，培美曲塞+顺铂+贝伐一线治疗后，贝伐±培美曲塞维持治疗的 III 期研究：376 名进展期非鳞 NSCLC 患者接受一线贝伐 7.5 mg/kg+顺铂 75 mg/m2+培美曲塞 500 mg/m2 Q3W 治疗 4 周期，无进展患者随机接受贝伐 7.5 mg/kg（n = 125）或贝伐 7.5 mg/kg+培美曲塞 500 mg/m2 Q3W（n = 128）维持治疗，首要研究终点是 PFS。PFS 分别是 3.7 月对比 7.4 月，HR 0.48，P＜0.001。联合组 3 级以上不良事件发生率更高。
对于 EGFR 突变阳性的患者，TKI 治疗中加入贝伐，也可以克服继发性耐药，延长 PFS。常用方案：
厄洛替尼 150 mg Qd/吉非替尼 250 mg Qd+贝伐 15 mg/kg Q21d
JO25567，厄洛替尼±贝伐珠单抗一线治疗具有 EGFR 突变的非鳞 NSCLC 患者的 2 期研究：154 名 EGFR 活化突变的 IIIB/IV 期非鳞患者随机接受厄洛替尼 150 mg/d+贝伐 15 mg/kg Q3W（n = 77）或厄洛替尼单药（n = 77）治疗，首要研究终点是 PFS。中位 PFS 为 16.0 月对比 9.7 月，HR 0.54，P = 0.0015。最常见 3 级以上不良事件为高血压和蛋白尿，严重不良事件发生率 24% 对比 25%。
Trail 1001，吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 II 期研究：42 名患者接受吉非替尼 250 mg/d+贝伐 15 mg/kg Q3W 治疗，首要研究终点是 1 年 PFS 率。ORR 为 73.8%，1 年 PFS 率是 56.7%，中位 PFS 14.4 月。
2、重组人血管内皮抑素
恩度是国产药物，III 期研究结果支持它在 NSCLC 中的一线应用，其在鳞癌中的安全性较好，也可以用于肺鳞癌的一线治疗。
顺铂 30 mg/m2 d2-4+长春瑞滨 25 mg/m2 d1,5+恩度 7.5 mg/m2 d1-14 Q21d
重组人血管内皮抑素联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究：486 例 III/IV 期 NSCLC 患者随机接受 NP+恩度或 NP 治疗，ORR 35.4% 对比 19.5%，P = 0.0003；TTP 6.3 月对比 3.6 月，P = 0.0000。
二线治疗可以使用雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗
3、雷莫芦单抗
多西他赛 60-75 mg/m2+雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d
REVEL，雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗 IV 期 NSCLC 的 3 期研究：1253 名鳞癌或非鳞癌患者一线铂类为基础化疗进展后，随机接受多西他赛 75 mg/m2+雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d（n = 628）或多西他赛单药（n = 625）治疗。首要研究终点是 OS。中位 OS 10.5 月对比 9.1 月，HR 0.86，P = 0.023。中位 PFS 4.5 月对比 3.0 月，HR 0.76，P＜0.0001。3 级以上肺出血发生率 1% 对比 1%，治疗相关死亡 5% 对比 6%。
4、尼达尼布
多西他赛 75 mg/m2 d1+尼达尼布 200 mg Bid d2-21 Q21d
LUME-Lung 1，多西他赛+尼达尼布二线治疗 NSCLC 的 3 期研究：655 名一线治疗失败的 NSCLC 患者随机接受多西他赛 75 mg/m2 d1+尼达尼布 200 mg Bid d2-21 Q3W 或多西他赛+安慰剂治疗。首要研究终点是 PFS。PFS 分别是 3.4 月对比 2.7 月，HR 0.79，P = 0.0019；腺癌患者的 OS 显著改善，分别是 12.6 月对比 10.3 月，HR 0.83，P = 0.0359，但总人群的 OS 无差别，分别是 10.1 月对比 9.1 月。尼达尼布组的显著升高 3 级以上不良事件为腹泻和可逆性转氨酶升高。
三线及以上治疗可以考虑安罗替尼等小分子药物单用。
5、安罗替尼
安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d
ALTER0302，安罗替尼三线治疗难治性进展期 NSCLC 的 II 期研究：117 名患者随机接受安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d 或安慰剂治疗，首要研究终点是 PFS。两组 PFS 分别是 4.8 月对比 1.2 月，HR 0.32，P＜0.0001；ORR 10.0% 对比 0，P = 0.028；OS 9.3 月对比 6.3 月，HR 0.78，P = 0.2316。安罗替尼 3～4 级治疗相关不良事件发生率为 21.67%。
6、呋喹替尼
呋喹替尼 5 mg Qd Qd d1-21 Q28d
呋喹替尼三线治疗非鳞非小细胞癌的随机双盲 II 期研究：入组 91 名两线化疗后进展的非鳞 NSCLC 患者，随机接受呋喹替尼（n = 61，5 mg Qd 口服 3 周，4 周一周期）或安慰剂（n = 30）治疗。
首要终点为设盲影像中心评估（BICR）委员会评估 PFS，次要研究终点为研究者评估 PFS，ORR，DCR，OS 和安全性。呋喹替尼中位 PFS 3.8 月（BICR HR 0.34）。呋喹替尼组的 3 月和 6 月生存率分别是 90.2% 和 67.2%，安慰剂组为 73.3% 和 58.8%。呋喹替尼组的 ORR 和 DCR 分别是 13.1% 和 60.7%，安慰剂组为 0% 和 13.3%。
呋喹替尼组最常见治疗相关不良事件（≥ 3 级）为高血压（8.2%），手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。呋喹替尼三线和四线治疗进展期 NSCLC 疗效优于安慰剂，安全性可接受。
二、小细胞肺癌
贝伐珠单抗在 SCLC 中的使用还有争议，一般认为贝伐可提高患者的 PFS，但对 OS 无益。
顺铂 75 mg/m2 d1+依托泊甙 100 mg/m2 d1-3+贝伐 15 mg/kg Q21d
SALUTE，贝伐联合化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究：102 名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊甙治疗，并随机接受贝伐珠单抗（n = 52）或安慰剂（n = 50）治疗，首要研究终点 PFS。贝伐组 PFS 更长，两组分别是 5.5 月对比 4.4 月，HR 0.53；中位 OS 类似，分别是 9.4 月对比 10.9 月，HR 1.16；ORR 58% 对比 48%；中位 DoR 4.7 月对比 3.2 月。3 级以上不良事件发生率为 75% 对比 60%。
GOIRC-AIFA FARM6PMFJM，顺铂+依托泊甙±贝伐珠单抗一线治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究：204 名患者随机接受 EP+贝伐（n = 101）或 EP（n = 103）治疗，首要研究终点是 OS。中位 OS 为 9.8 月对比 8.9 月，1 年生存率为 37% 对比 25%，HR 0.78，P = 0.113。中位 PFS 为 6.7 月对比 5.7 月，HR 0.60，P = 0.030。贝伐显著改善 PFS，但对 OS 无显著影响。
此外，使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠道穿孔、瘘、高血压、蛋白尿影响伤口愈合等方面不良反应。
作者：邵宜
