当前，在精准医学理念指导下的精准用药已经越来越成为肿瘤医生的共识，靶向和免疫治疗药物日益广泛的应用便是这一趋势的直接体现。在伴随诊断的帮助下，医生可以对患者进行正确的分层，进而筛选出能够受益于药物的个体。不过，在精准治疗药物临床应用的过程中，原发性、适应性和获得性耐药现象也随之出现。为攻克这一难关，需要对耐药机制进行深入探索，以使伴随诊断在其中发挥更大作用，并释放出精准医学的更大潜力。
近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了解放军总医院韩为东教授团队的最新临床研究成果。他们的发现为复发难治性霍奇金淋巴瘤（cHL）的精准诊疗提供了新的证据。为此，丁香园就这项研究的相关问题专程与韩为东教授进行了交流和探讨。韩教授表示，精准医学为肿瘤治疗带来了新的机遇，但与之伴生的耐药问题亟待寻求突破。如何令患者更快更多地从先进疗法中获益，有必要推动产学研联手加以解决。
▊ 肿瘤免疫治疗须重视耐药问题
免疫治疗是继传统放疗、化疗、靶向治疗之后，在抗肿瘤治疗方面的又一突破性进展。现已证实，免疫检查点抑制剂已在多种恶性肿瘤的治疗中获得了显著的疗效。其中程序性死亡受体 1（PD-1）/程序性死亡受体配体 1（PD-L1）药物正是目前免疫治疗的热点。多个临床试验表明了抗 PD-1/PD-L1 药物能够在晚期黑色素瘤、血液肿瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗中取得显著疗效。
与靶向治疗药物一样，抗 PD-1/PD-L1 药物进入临床被认为是精准医疗理念的又一次胜利。韩为东教授介绍说，目前来看，存在 PD-L1 基因的过度表达、肿瘤突变负荷较高以及已经被大量 T 细胞侵入并造成炎症等特征的肿瘤类型对抗 PD-1/PD-L1 药物具有较高的响应率。因此根据这些特征，通过伴随诊断等措施，在开展治疗前将有可能受益于免疫疗法的患者筛选出来，从而实现精准用药。
以经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）为例，这类血液肿瘤最重要的特征是 9p24.1 遗传学改变以及 PD-L1 的过度表达，这为 PD-1/PD-L1 抑制剂有效治疗 cHL 奠定了理论基础。韩教授告诉丁香园，PD-1 抗体单药治疗 cHL 的客观缓解率（ORR）可以达到 80%-90%，但这其中真正实现完全缓解（CR）的患者比例并不高，在国外约为 20%，国内为 30% 左右。因此如何提高 PD-1 抗体之于 cHL 患者的完全缓解率及抗瘤持久性是霍奇金淋巴瘤治疗的重要临床问题。
在与丁香园交流中，韩教授表示，尽管免疫疗法是一种前沿的肿瘤治疗手段，但在其应用过程中很快观察到了耐药现象。比如一些 cHL 患者尽管存在 PD-L1 基因扩增，符合 PD-1 抑制剂的使用指征，但疗效依然不佳，这即是所谓的原发性耐药。除此之外，如果肿瘤虽可被免疫系统识别但由于一些机制对免疫杀伤产生了适应，这类耐药被称之为继发性耐药。而起初免疫治疗有一定的疗效但过了一段时间后肿瘤演化出耐药，可能是治疗开始前异质群体和耐药细胞克隆选择的结果，则是通常所说的获得性耐药。
针对 PD-1 抑制剂的耐药现象，目前的突破方向有可能是多种治疗手段联合，如 PD-1 抑制剂与化疗、放疗或靶向治疗的联合，或是两个免疫检查点单抗的联合。韩教授团队开展的这项研究显示，采用 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗 cHL 的 ORR 为 95%；令人欣喜的是，CR 率达到了 71%，相比 PD-1 抗体单药治疗的 20%-30% 提高了一倍以上。对于该结果，他指出，这是因为地西他滨对于 PD-1 抗体免疫治疗具有两个作用：一是增效，即增加效果；二是增敏，使发生 PD-1 治疗抵抗的患者再次敏感。
另外，韩教授还强调，在精准医学发展过程中，伴随诊断的价值和意义将越来越大。我们的目标不仅仅是通过伴随诊断预判患者是否会对治疗产生良好的反应。同时，还期待经由伴随诊断，来预测患者是否会发生以及何时会发生耐药。
▊ 创新伴随诊断产品前景值得期待
目前，中国已有五款抗 PD-1 类药物获批上市，其中除了业内知名 O 药和 K 药外，其余三款均为国内制药企业研发。这表明在免疫治疗药物的研发与转化领域，本土创新药的新势力正在崛起。事实上，这样的趋势不仅表现在新药创制领域，伴随诊断领域的创新同样如火如荼。
自 1998 年 FDA 批准赫赛汀和相应的 Her2 检测试剂上市以来，伴随诊断试剂已日渐成为精准医学临床应用中不可或缺的角色。截至 2018 年，FDA 已经批准了 35 款伴随诊断产品，绝大多数针对肿瘤治疗药物。我国的药品监管机构也为此特设了绿色通道，鼓励伴随诊断产品加速评审上市，迄今已有近 200 种国产基因检测 IVD 产品获批。在伴随诊断的帮助下，肿瘤领域第一次实现了真正意义上的「同病异治」和「异病同治」。可以说，没有伴随诊断给出的精准结果，精准医学就无法真正落地。
在韩教授领衔开展的这项研究中，课题组在对患者的 PD-L1 表达状态进行检测时，选用了药明奥测研发的伴随诊断试剂盒。在被问及为何选用药明奥测的 PD-L1 抗体时，他坦陈，在研究进行之初，的确有考虑为使研究结果更易于被国际学术共同体所接受而使用国际一线品牌的抗体。但经过仔细对比发现，药明奥测的 PD-L1 抗体检测的体系是可靠的，而且在面对一些质量相对较差的病理组织标本时，依然表现出良好的性能。
在伴随诊断帮助精准医学迅速推进的同时，人们对伴随诊断扮演更重要角色寄予更多期望。譬如，韩教授发现，在联合治疗模式下，仍有约 30% 的 cHL 患者难以实现 CR，而对这部分患者换用之前并无疗效的传统化疗方案，发现有一半以上会产生反应，甚至有些患者还能实现 CR。他指出，这一现象并不鲜见，如何在治疗过程中，及时监测到这些变化，继而通过精准的分层，令患者得到最大获益，是亟待解决的重要临床问题。但在目前，还很难通过一两个简单的指标，来区分患者是否会对治疗起反应以及是否会发生耐药。这需要长期的探索，来寻找适用于临床转化的伴随诊断方案。
据了解，在这一领域，药明奥测已展开前瞻且丰富的研发布局。药明奥测是由药明康德集团与「世界十大最佳医院」排名第一的 Mayo Clinic 共同建立的创新型诊断赋能平台。公司致力于提升医院和医生的精准诊断能力，助力精准治疗疾病，造福病患，以实现「让天下没有难诊的病」的愿景。
尤其具有特色的是，药明奥测为医院和医生打造的一站式诊断决策解决方案，覆盖早诊早筛、精确诊断、辅助决策及预后管理四大应用场景，实现多病种、全病程的精准诊断，并在此基础上构建基于体外诊断特检服务和产业赋能双平台的产业新生态。
药明奥测医学检验所已获得 CAP 认可，并「零缺陷」通过 Mayo 医学实验室质量专家团现场审核
如今，精准医学不仅引领着医学的前沿，而且正在改变着肿瘤诊治的面貌。精准医学的主要组成部分——精准诊断也因此迎来了发展的黄金时代。但也应当看到，以免疫治疗药物耐药为代表的重重挑战依旧在前。为此，韩为东教授强调，自己作为一名肿瘤精准治疗的研究者与实践者，对伴随诊断产品在肿瘤精准治疗中扮演更重要角色有很多期待，希望未来能有更多类似产品转化至临床，更好地帮助医生精准定位受益人群，令征服肿瘤的梦想早日照进现实。
图片来源：站酷海洛、药明奥测
