PD-1 抗体单药治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）可以获得较高的客观缓解率（ORR），然而完全缓解（CR）率仍处于较低水平。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO，影响因子 26.303）发表了解放军总医院韩为东教授团队的最新研究成果，为复发难治性 cHL 患者带来了新的希望。
重要提示：
PD-1 抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性 cHL 的 CR 率达 71%；
对于 PD-1 抗体单药治疗进展的患者，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的 ORR 为 52%，CR 率为 28%；
卡瑞利珠单抗疗效优异，安全性佳，患者很少因不良反应而停药或推迟治疗；
后续多中心研究将进一步探索联合治疗的缓解持续时间、复发率等问题。
韩为东教授采访视频:
卡瑞利珠单抗联合地西他滨提高 CR 率一倍以上，达 71%
近年来，以 PD-1 抗体为代表的免疫治疗为多种癌症治疗带来了新的希望，很多对传统治疗抵抗的患者接受免疫治疗依然有效。然而遗憾的是，PD-1 抗体单药治疗癌症的 ORR 通常不超过 30%，CR 率更是不超过 10%。
不过，复发难治性 cHL 是一个例外，PD-1 抗体单药治疗的 ORR 可以达到 80%-90%。然而，真正达到 CR 的患者比例并不高，在国外约为 20%，国内为 30% 左右。「这意味着还有 70% 的患者没有完全缓解，但对于患者而言，他们希望是肿瘤完全消失，而不仅仅是缩小。」韩教授表示。
为了让更多复发难治性 cHL 患者能够达到 CR，韩教授团队从 2016 年底开始研究，到目前已治疗了约 120 例复发难治性 cHL 患者。他们发现，采用 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的 ORR 为 95%；特别值得注意的是，CR 率达到了 71%，相比 PD-1 抗体单药治疗的 20%-30% 提高了一倍以上。「这是从来没有见过的，至少截至目前没有看到比这更优越的肿瘤消除比例了。」韩教授表示。
研究还发现，对于 PD-1 抗体单药治疗进展的患者，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的 ORR 仍有 52%，CR 率达 28%。
韩教授表示，卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗之所以能取得如此出色的效果，是因为地西他滨对于 PD-1 抗体免疫治疗具有两个作用：一是增效，即增加效果；二是增敏，使发生 PD-1 治疗抵抗的患者再次敏感。这在他们团队前期的研究中也得到了证实。
研究详情：
韩教授团队在 JCO 发表的研究 [1]，纳入了 2017 年 1 月 1 日至 2018 年 7 月 10 日解放军总医院生物治疗病区收治的 86 例二线以上治疗方案失败的复发难治性 cHL 患者。
对于未接受过 PD-1 抗体治疗的患者（队列 1，n = 61），以 1:2 的比例随机分至卡瑞利珠单抗（200 mg，d1）单药组与地西他滨（10 mg/d, d1-5）+卡瑞利珠单抗（200 mg，d8）联合组，每 3 周为一个周期。PD-1 抗体治疗失败的患者直接进入联合组（队列 2，n = 25）。
截至 2019 年 2 月 15 日，患者中位治疗 12 个周期，中位随访时间 14.9 个月，一半以上患者仍在接受治疗。
研究结果显示：在未接受过 PD-1 抗体治疗的患者（队列 1）中，卡瑞利珠单抗单药组与联合组的 ORR 无明显统计学差异（90% vs 95%），但联合组的 CR 率显著提高（32% vs 71%）。对于 PD-1 抗体治疗失败的患者（队列 2），地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗再次获得 52% 的 ORR 以及 28% 的 CR 率。
表 1 客观缓解率和完全缓解率
注：图中数字以百分比（%）表示
ASCT：自体造血干细胞移植
卡瑞利珠单抗疗效及安全性如何？
卡瑞利珠单抗目前在国内已经获批上市。韩教授介绍，早在几年前，基于科技部的一个国家重点研发计划，其团队就开始与恒瑞医药合作，对卡瑞利珠单抗单药或联合治疗进行研究。对于复发难治性 cHL，卡瑞利珠单抗单药治疗可以获得约 30% 的 CR 率，联合治疗的 CR 率更是达到 70% 左右。从公开发表的数据来看，卡瑞利珠单抗疗效优异。
另外，卡瑞利珠单抗具有良好的安全性特性。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗非常有特色的一个不良反应，但观察发现，多数 RCCEP 具有自限性，对患者生活质量等的影响不大。至于免疫性肺炎、免疫性肝炎和肠炎，在霍奇金淋巴瘤治疗中，不论是卡瑞利珠单抗单药还是联合治疗中，发生率都比较低，而且严重程度也较低，往往不需要干预。「目前在卡瑞利珠单抗治疗的过程中，很少有患者因为不良反应而停药或推迟治疗周期。」韩教授说。
除了霍奇金淋巴瘤之外，据目前国际上已经公布的多项研究数据，PD-1 抗体单药或联合治疗在急性髓细胞性白血病、骨髓异常综合征等多种血液肿瘤治疗中都展现出了令人鼓舞的前景，非常值得期待。
霍奇金淋巴瘤可以治愈吗？后续多中心研究将告诉我们答案
在卡瑞利珠单抗联合治疗霍奇金淋巴瘤的研究中，获得的如此之高的 CR 率在给我们带来欣喜的同时，也带来了疑问：CR 能维持多长时间？是否还需要继续治疗？为了回答这些问题，韩教授团队组织了来自全国 20 多家医院的血液领域知名专家，共同开展多中心研究。
「我们目前已经制定了初步的方案：患者获得 CR 以后接受 1 年维持治疗，然后观察停药后 1 年的复发情况。」韩教授介绍，多中心研究的目标是达到 CR 的患者在停药以后 1 年内的复发率能够降至 40% 以下。如果能够实现这个目标，将意味着该方案可以与 ASCT 相媲美，甚至更佳。
韩教授表示：「我们多中心研究的最大价值和意义在于，以霍奇金淋巴瘤为模板来回答一个问题，即免疫治疗可以不可以治愈肿瘤。如果霍奇金淋巴瘤可以治愈，那么实体瘤为什么不可以？如果没有，那可能是联合方案还需要进一步改进。」
至于应该如何选择搭配药物，韩教授指出，不同的肿瘤都有其自身的生物学特征，因此针对不同肿瘤甚至肿瘤不同亚型或者肿瘤不同阶段、不同转移部位，最适合的联合治疗可能都有所不同。「我们可以去尝试，但前提是前期要有大量的基础研究性工作做支撑。」
2017 年在国际临床试验网站注册的以 PD-1 或者 PD-L1 为基础的联合治疗临床试验有 1700 多项，2018 年 9 月份变成了 2300 项，到现在估计已经超越了 3000 项。这些临床研究将会在五年内陆续开花结果，为我们提供更多关于联合用药的信息。
「我想任何一名医生，都有一个梦想，就是把自己的患者治好了，尤其是肿瘤患者。虽然现在我们讲攻克肿瘤有点大，但至少信心要有。肿瘤免疫治疗给我们提出了很多的挑战，也增加了很多的信心。到现在看，我们离这个梦想或者目标距离不是很远，期望能实现」，韩教授对未来充满了期待。
参考文献
[1] Nie J, Wang C, Liu Y, et al. Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2019 Apr 30. doi: 10.1200/JCO.18.02151.
