2019 ASCO 年会，已经进行到第 3 天，消化道肿瘤领域的报告，结直肠癌一如往年毫无新意。反观非结直肠癌，却是精彩不断。笔者在现场学习，将胰腺癌的学习体会总结成两篇，分享给同行。今日分享围术期化疗篇。明日还有 PARPi+DDR 通路篇。万恶的 Jetlag 阴魂不散，疏漏之处还请海涵。
胰腺癌辅助治疗
年会第 3 天（芝加哥当地时间 6 月 2 日）上午，来自加利福利亚大学的 Margaret A. Tempero 报告了 APACT 研究的早期结果（摘要号 4000）。
晚期胰腺癌中有效的治疗药物包括吉西他滨/替吉奥/白蛋白结合型紫杉醇，另外还有联合方案 FOLFIRINOX。在这些药物/组合方案中，FOLFIRINOX 及替吉奥±吉西他滨，都已经完成了进军辅助治疗领域的研究进程，nab-P/G 是已知药物/方案中最后一个完成辅助治疗试验的，其结果当然众人瞩目。APACT 是一项评估 nab-P/G 对比 G 用于胰腺癌术后辅助治疗的国际、多中心、开放性、随机对照 III 期临床研究。摘要如下：
方法：入组标准包括：既往未接受治疗的组织学确诊的胰腺癌、肉眼完全切除、ECOG PS 0～1 分、CA19-9 ≤ 100U/ml。分层因素包括：切缘状态（R0/R1）、淋巴结状态（LN+/-）和地区。术后 12 周内开始辅助治疗：nab-P 125 mg/m2+ G 1000 mg/m2 或 G 1000 mg/m2，第 1、8、15 天，每 28 天为 1 个周期，共 6 周期。主要研究终点为独立评估委员会（IR）评估的无病生存期（DFS）。次要研究终点为总生存期（OS）和安全性。
结果：866 例术后胰腺癌患者进行随机，中位年龄为 64 岁（34～86 岁），大多数患者 ECOG PS 评分为 0 分（60%），LN+（72%），R0 切除（76%）。69% 的患者完成了 6 周期治疗（nab-P/G 组，66%；G 组，71%），OS 的中位随访时间为 38.5 个月，IR 评估的 DFS 分别为 19.4 个月（nab-P/G 组）∶18.8 个月（G 组）（HR＝0．88；95% CI：0.729～1.063；分层 log－rank P＝0.1824），研究者评估的 DFS 分别为 16.6 个月∶13.7 个月（HR＝0.82；95% CI：0.694～10.965；P＝0．0168）。中期 OS 分别为 40.5 个月∶36.2 个月（HR＝0.82；95% CI：0.680～0.996；P＝0.045）。3 级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）在 2 组中的发生率为 86%∶68%。最常见的 3 级及以上血液学和非血液学 TEAEs 在 2 组中为中性粒细胞下降（49%∶43%）和乏力（10%∶3%）。2 组均有 2 例患者因 TEAEs 死亡。
学习小结：
研究没能达到事先设计的终点，也就是未明显延长 IR 评估的 DFS。但是，研究者评估的 DFS 达到了统计学差异。OS 获益，不过 OS 的数据还需要进一步随访。
APACT 研究是相似领域研究中，第一个使用 IR 评估作为首要终点的试验，在大会现场，与会者几乎一边倒地认为，该设计属于败笔，多此一举。从临床实践来看，胰腺癌患者的术后复发，尤其是腹膜后及术区的复发，由于其影像学表现不典型，临床医师往往比影像科医师先发现；从研究数据来看，APACT 研究中，IR 评估的 DFS 在 G 组居然达到了 18.8 个月，这显然过长，有悖于既往众多的临床研究数据，也证明了纯粹依靠影像学在发现术后复发方面的局限。另外，从 OS 的获益来看，研究者评估的 DFS 获益很好地反应了 OS 的获益，也说明 IR 评估在这一领域的局限性。因此，笔者认为，尽管研究的统计学终点没有达到，但是 nab-P/G 在辅助治疗的有效性和安全性却得到了证明。
胰腺癌新辅助治疗
除了辅助治疗，这 3 年胰腺癌治疗领域，最热门的应该是新辅助治疗。今年 ASCO 没有新的 III 期临床报告，但是几个 II 期新辅助治疗的临床研究，还是很有意义。摘要如下：
（一）摘要号 4126
一项随机Ⅱ/Ⅲ期研究报道了吉西它滨联合替吉奥在可切除胰腺癌新辅助化疗中的作用（Prep-02/JSAP-05）。该研究已经在 ASCO-GI 报告过，是全球第一个也是现有唯一的Ⅲ期临床研究。结果：362 例患者分别随机至 NAC-GS 组（n＝182）或 UP-S 组（n＝180）。NAC-GS、UP-S 组中位 OS 分别为 36.7 个月∶26.6 个月，HR＝0.72（P＝0.015）。切除率分别为 77%、72%，2 组均无手术相关死亡。尽管在 NAC 期间 3-4 级不良事件发生频繁（73%），但 2 组在围术期结局，包括失血量、手术时间、R0 切除率和术后发病率上均无明显性差异。NAC 组术后肝脏复发率（30.0%）明显低于 UP-S 组（47.5%）。
（二）摘要号 4128
NEONAX 研究：评估 nab-P/G 新辅助+辅助治疗或仅辅助治疗可切除胰腺癌的一项 II 期研究（AIO-PAK-0313），此次报告为安全性中期分析。结果：新辅助/辅助组分别 25 例/23 例患者。A 组中 20 例患者（80%）接受了手术，B 组中 21 例（91.3%）接受了直接手术。未行手术切除的原因包括术中发现肝脏微小转移（A 组 2 例）、撤回知情同意书（每组各 2 例）、不可控制的胆汁淤积（A 组 1 例）。A、B 组术后并发症发生率相似。所有行切除术的患者在术后 60 天仍存活。
（三）摘要号 4137
SWOG S1505：mFOLFIRINOX 对比吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇在可切除胰腺癌中的可行性和新辅助治疗经验的初步结果。结果：2015 年～2018 年，共 147 名患者入组，组 1 共 74 例、组 2 共 73 例。经中心放射学评估，42/147（29%）不符合入组标准，原因包括动静脉侵犯或合并胆管癌等。符合入组标准的 103 例患者中，99 例（96%）开始、86 例（83%）完成了术前化疗。1 例患者因脓毒血症死亡，另外 61 例患者出现 3/4 级毒性反应。目前，99 例患者中有 76 例（77%）接受了手术。
（四）摘要号 4123
mFOLFIRINOX 新辅助治疗与吉西他滨辅助治疗（adj-gem）在胰腺癌切除术后患者中进行疗效对比。本研究为回顾性研究。俄亥俄州立大学 2006 年～2017 年的患者，111 例患者接受了吉西它滨辅助治疗（平均周期，5.5），52 例患者接受了 mFOLFIRINOX 新辅助治疗（平均周期，3.5）。结果：neo-mFOLFIRINOX 组和 adj-gem 组的中位 OS 分别为 35.4 个月、21.8 个月（HR＝0．56，95% CI：0.37～0.84，P＝0.005），3 年 OS 率分别为 46%、22%（P＝0.001），中位无病生存率（DFS）分别为 18.6 个月、12.0 个月（HR＝0．63，95% CI：0.43～0.93，P＝0.022），3 年 DFS 率分别为 17%、11%（P＝0.02）。相比 adj-gem 组，neo-mFOLFIRINOX 组在统计学上有更低的肿瘤分级（P＜0．05）、更少的周围神经侵犯和淋巴血管侵犯、更早的病理学 T 分期/N 分期、更少的阳性淋巴结数。Neo-mFOLFIRINOX 组获得 R0 切除的比例更高，但无统计学差异（51.9%∶40.4%，P＝0.2）。2 组的平均年龄和体力状况相似。
（五）摘要号 4127
边界可切除胰腺癌新辅助 S-1 化疗同步放疗后行手术的Ⅱ期临床研究 JASPAC05 的最终结果。本研究是一项多中心、单臂Ⅱ期研究。BRPC 患者在术前接受 S-1（40 mg/m2 bid）和同步放疗（50.4 Gy/28f）。主要研究终点是中心审查会确认的 BRPC 的 R0 切除率。结果：52 例患者符合入组标准条件，50 例（96%）患者完成了同步放化疗。52 例入组患者的 R0 切除率为 52%（95%CI：37.6%～66.0%），41 例 BRPC 患者的 R0 切除率为 63%（95%CI：46.9%～77.9%）。41 例 BRPC 患者中，2 年 OS 率、中位 OS 和中位 PFS 分别为 58%、30.8 个月和 10.4 个月。
学习小结
可切除/边界可切除患者的新辅助治疗和局部进展期胰腺癌的术前转化治疗，今年已经显现出截然分开的趋势。和往年的 ASCO 不同，今年关于 LAPC 报告不多。3 篇前瞻性的报告针对可切除胰腺癌，1 篇前瞻性报告针对边界可切除，均为新辅助化疗。由此可见，新辅助化疗，在可以预见的将来，极有可能成为可切除/边界可切除患者的标准治疗。
从现有的数据来看，新辅助治疗的安全性良好，对切除率的影响轻微。在后续研究中，除了生存获益的问题需要证明，还有一些问题需要回答，如方案的选择、手术时机、患者人群的选择等。另外，从摘要的试验设计看趋势，似乎不加放疗成为可切除胰腺癌的新辅助首选，但是边界可切除的胰腺癌还是要联合放疗。
作者简介：
周军，肿瘤学博士，北京大学肿瘤医院消化内科副主任医师。中国老年医学学会理事、中国老年医学学会肿瘤分会总干事、中国老年肿瘤协会胃肠肿瘤分委会副干事长、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 CSPAC 委员、CSCO 胃肠间质瘤专家委员会秘书。中国胃肠肿瘤临床研究协作组秘书。《肿瘤综合治疗电子杂志》编委。
