乳腺癌属于激素依赖性肿瘤，其内分泌治疗机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，使癌细胞增殖停止于 G0/G1 期，从而达到缓解肿瘤的目的。晚期乳腺癌患者由于机体抵抗力弱或者合并其他禁忌症，对二次手术或化疗一般不能耐受，而内分泌治疗由于不良反应小，临床获益率高等优点易于被患者所接受。正是由于这些优势的存在，使内分泌治疗成为晚期乳腺癌治疗措施中的热点。
芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑可抑制雌激素合成，长期的雌激素剥夺导致ER超敏，是 AI 耐药的原因之一。而氟维司群结合并加速雌激素受体的降解。因此，阿那曲唑与氟维司群的联合将会比阿那曲唑单独治疗更有效。研究者开展了 S0226 临床试验，经过 7 年的随访研究，目前该试验最新研究结果发表在 NEJM 上。
研究方法
S0226 是一项多中心、随机、开放标签试验，共入组694例患者。经病理学确诊均为雌激素受体阳性或孕激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者。以 1:1 的比例将患者随机分为两组，分别接受标准剂量阿那曲唑单药治疗，或者阿那曲唑+氟维司群治疗。联合组进行氟维司群肌肉注射 500mg d1、250mg d15 和 d29，阿那曲唑 1mg 每天口服，或随机分配至对照组给予阿那曲唑单药 1mg 每天口服，直至疾病进展或因药物毒性不能耐受而停药或死亡。主要研究终点为无进展生存期，次要终点包括总生存期和安全性。
研究结果
01 无进展生存期
试验中无疾病进展患者的中位随访时间为 7 年，最长随访时间为 12 年。
总体上，阿那曲唑单独治疗组VS联合治疗组：中位无进展生存期为 13.5 个月 VS 15.0 个月（风险比为 0.81，95%CI 0.69~0.94）。
亚组分析显示，在既往未接受过他莫昔芬治疗的患者中，阿那曲唑单独治疗组 VS 联合治疗组：中位无进展生存期为 12.7 个月VS 16.7 个月（风险比为 0.73，95%CI 0.60~0.89）;
在既往接受过他莫昔芬辅助治疗的患者中，两组的中位无进展生存期相似，分别为 13.9 个月和 13.6 个月（风险比为 0.93，95%CI 0.73~1.19）。
图1 各实验组无进展期生存曲线
02 总生存期
阿那曲唑单独治疗组和联合治疗组分别死亡 261 例和 247 例，中位总生存期分别为 42.0 个月和 49.8 个月（风险比为 0.82，95%CI 0.69~0.98）；
亚组分析显示，在既往未接受过他莫昔芬治疗的患者中，阿那曲唑单独治疗组VS联合治疗组：中位总生存期为 40.3 个月VS 52.2 个月（风险比为 0.73，95%CI 0.58~0.92）;
在既往接受过他莫昔芬辅助治疗的患者中，两组的中位总生存期分别为 43.5 个月和 48.2 个月（风险比为 0.97，95%CI 0.74~1.27）。具体结果如下图所示。
图2 各试验组总生存期曲线图
03 副作用分析
数据截止时，联合治疗组 348 例患者中共发生 3 级毒性反应 51 例（15%），阿那曲唑单药组的 338 例患者为 43 例（13%），P=0.47。这些不良事件包括肌肉骨骼疼痛、疲劳、潮热、情绪改变和胃肠道症状，发生概率为 1%~4%。很少有患者因为不良事件或副作用发生停药（阿那曲唑单药组 5 例，联合治疗组 12 例）。
由此得出结论，阿那曲唑和氟维司群联合使用治疗 HR 阳性转移性乳腺癌效果优于阿那曲唑单药或阿那曲唑继之以氟维司群治疗，与阿那曲唑单药治疗相比，联合用药获得了较长的无进展生存期和总生存期，并且在以往未经内分泌治疗的患者中，获益尤其显著。
作者有话说：抗癌之路，任重道远，感谢那些奋战在一线的科学家们为我们不断带来新的治疗方法，以及祝愿所有的同道们既能脚踏实地，又能仰望星空。
参考：Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2019.
