恶性肿瘤相关急性肾损伤

2019-04-23 12:20 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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肿瘤的发病率日益增高,由此导致的肾脏损伤患者也日益增多,并逐渐衍生出一门新的交叉学科-「肿瘤肾脏病学」。在肿瘤引起的肾脏损伤中,以急性肾损伤(AKI)最多见。来自美国德州安德森癌症中心肾脏内科的 Amit Lahoti 教授和来自密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院肾脏科的 Benjamin D. Humphreys 教授联合撰写此综述,全面论述了与肿瘤患者中发生的 AKI 情况。

一、肿瘤患者 AKI 的流行病学和预后

文献中关于 AKI 的定义高达 35 种之多,目前国际上比较公认的有 RIFLE 标准、AKIN 标准和 KDIGO 标准。AKI 在住院的肿瘤患者中很常见,可能来自于肿瘤本身(如:浸润或梗阻),治疗过程(如:化疗药物的毒性),或者相关的并发症(如:脓毒症)。

丹麦对 120 万癌症患者进行了一项基于人群的研究,结果显示:根据 RIFLE 标准定义的 AKI 的发病率在肾细胞癌(44%)、多发性骨髓瘤(33%)、肝癌(32%)和白血病(28%)患者中最高。该人群 1 年和 5 年的 AKI 风险分别是 17.5% 和 27%。有肿瘤远处转移的患者 AKI 风险最高。

在发生 AKI 的肿瘤患者中,5.1% 的患者在发生 AKI 的 1 年内需要肾脏替代治疗(RRT)。与没有癌症的患者相比,有癌症的危重患者发生需要 RRT 的 AKI 的比例更高。其中血液系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤和脓毒症休克患者出现需要 RRT 的 AKI 的比例最高。需要 RRT 的危重肿瘤患者 28 天死亡率是 66%-88%。

总的来说,疾病严重程度、年龄和功能状态较潜在的恶性肿瘤对预后影响更大。癌症的存在可能并不是阻止 RRT 的一个绝对排除标准。但是,发生 AKI 的干细胞移植的危重患者的预后仍然很差,死亡率超过 80%。由肿瘤科医生、重症监护医生和肾脏科医生组成的团队对于确定最适合进行 RRT 的患者是很有必要的。

二、肿瘤患者中肾功能的评估

最常用来评估肾小球滤过功能(eGFR)的方程有 Cockcroft-Gault 公式、MDRD 公式和 CKD-EPI 公式。血清肌酐(Scr)水平在正常范围的癌症患者中,当用 Cockcroft-Gault 公式估计 GFR 时,20% 的患者没有被怀疑为 CKD。众所周知,Scr 是肾损伤相对晚期的标志物,目前已提出多种对 AKI 更敏感的尿液生物学标志物,包括:肾损伤分子-1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酶(NAG)、白介素-18(IL-18)和基质金属蛋白酶 9(MMP-9)。不同研究中,这些标记物的准确性和可靠性各不相同。最近已可以测定血清和尿液中的 NGAL 水平,但是不是临床常规检查。

三、癌症患者中 AKI 的常见病因

1. 肾前性氮质血症

(1)容量减少

a. 恶心、呕吐、腹泻

b. 由于粘膜炎导致的口服摄入减少(如使用化疗药物 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、紫杉醇)

c. 高血糖(类固醇激素引起)或尿崩症(垂体瘤导致)引起的多尿

d. 第三间隙(低白蛋白血症、肝转移或腹膜转移、白介素 2)

e. 皮肤损害导致的不显性液体丢失(蕈样肉芽肿)

(2)血流动力学介导

a. 脓毒症:是癌症患者中 AKI 最常见的病因。血液系统恶性肿瘤患者尤其容易发生继发于中性粒细胞缺乏引起的细菌性感染和脓毒症。脓毒症会引起全身血管扩张,导致有效循环血容量减少、细胞因子活化、内皮损伤和微血栓形成。血管收缩剂的使用进一步加重了肾前性灌注不足的状态。

b. 肾小动脉血管收缩(非甾体类抗炎药 NSAIDs、钙调磷酸酶抑制剂 CNI、高钙血症)

c. 充血性心力衰竭

d. 肝肾综合征/肝窦阻塞综合征/Budd-Chiari 综合征

e. 肝内下腔静脉压迫或肝肿大或肿瘤引起的血栓形成

(3)静脉碘造影剂

(4)腹腔间隔综合征

2. 肾实质性疾病

(1)急性肾小管坏死(ATN)

a. 化疗药物:顺铂是一种 DNA 的烷化剂,可治疗多种肿瘤。具有直接肾小管毒性(尤其是剂量>100 mg/m2时会引起永久性肾小管损伤),导致盐丢失、低钠血症、低镁血症和 AKI。低氯环境会增强肾毒性,目前予以生理盐水输注以保证尿量>3L/天是主要的预防方法。氨磷汀是一种自由基清除剂,已被证明能改善顺铂的肾毒性。较新的铂类药物,如卡铂和奥沙利铂,似乎能减少肾小管损伤。

异环磷酰胺是一种常用于治疗肉瘤和转移性生殖细胞瘤的烷化剂,可能导致 30% 的患者出现 AKI。近端肾小管损伤可能导致糖尿、低钾血症、低磷血症和近端肾小管酸中毒。严重的病例可能出现 Fanconi 综合征。累积剂量>100 mg/m2与中-重度的肾小管损伤有关。AKI 的风险因素包括:之前使用顺铂治疗、肾脏肿瘤浸润和潜在的 CKD。美斯钠对尿中代谢产物的膀胱毒性具有保护作用,有助于预防出血性膀胱炎。

b. 抗感染治疗药物(如:两性霉素 B、膦甲酸、西多福韦、氨基糖苷类、万古霉素等):危重癌症患者中脓毒症发生率很高,因此经常可能用到具有肾毒性的抗菌素和抗真菌药物。一天给药一次将减小肾毒性的风险。在中性粒细胞减少性发热的治疗中,有几种替代氨基糖苷类的药物不会引起 AKI。

两性霉素 B 会引起肾小管毒性和收缩,导致非少尿性 AKI、低钾血症、低镁血症和远端肾小管酸中毒。新型的两性霉素 B 脂质体的肾毒性较低,疗效相当。其它新型抗真菌药物,卡泊芬净和伏立康唑,同样也肾毒性较小,通常被用作一线治疗。

万古霉素肾毒性的机制还没明确。报道的 AKI 风险因素有:药物浓度>15 mg/dl 和剂量>4 g/天。出现非少尿性 AKI 和尿沉渣阴性的患者,大多数在停药后肾功能可以恢复。

c. 双磷酸盐

d. 脓毒症

e. 靶向治疗:有报道抗 VEGF 单抗(贝伐单抗)和 VEGF 通路的酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、阿西替尼、安多拉菲尼布)与高血压和蛋白尿有关,少数病例报道有血栓性微血管病(TMA)发生。症状通常在停药后消失。

3. 长期肾前性氮质血症

(1)过敏性间质性肾炎(青霉素、头孢菌素类、氟喹诺酮类、NSAIDs)

(2)结晶性肾病(甲氨蝶呤、阿昔洛韦、环丙沙星、磺胺类、利福平):甲氨蝶呤(MTX)广泛用于白血病、淋巴瘤和肉瘤的治疗。大剂量 MTX(>1 g/m2)可能通过肾小管内结晶形成引起梗阻和直接的肾小管细胞毒性导致 AKI。患者常表现为非少尿性 AKI 伴血清肌酐水平迅速升高。静脉水化和碱化尿液可以预防 MTX 结晶沉淀。

在 AKI 的情况下,MTX 可能蓄积导致中性粒细胞减少、肝炎、粘膜炎和神经损伤。可同时予以叶酸补充叶酸储备并减少毒性。透析可以迅速清除血液中的 MTX,但是停止治疗后水平迅速反弹。羧肽酶 G2 能迅速将 MTX 转化为一种非活性代谢物,但这种疗法也会使血浆水平反弹,但是低于高通量透析的反弹水平。

(3)渗透性肾病(IV 免疫球蛋白、甘露醇、羟乙基淀粉)

(4)血栓性微血管病(TMA)(造血干细胞移植后、吉西他滨、既往放疗史)

(5)多发性骨髓瘤相关性肾脏疾病:包括管型肾病、轻链沉积病、轻链淀粉样变性、高钙血症和源自脓毒症的 ATN。初期的处理包括:生理盐水水化、纠正刚血症 、碱化尿液、避免 NSAIDs 药物和碘造影剂。使用目前以硼替佐米为基础的化疗方案,联合使用高截留量滤器进行延长的血液透析治疗可能降低到血循环中单克隆轻链水平。

4. 肾后性梗阻

(1)膀胱流出道梗阻(宫颈、前列腺、膀胱或子宫的恶性肿瘤)

(2)腹膜后疾病(肿瘤转移、淋巴结病、纤维化)

(3)出血性膀胱炎(环磷酰胺、BK 病毒)

(4)输尿管狭窄(之前放疗史、BK 病毒)

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图 1 肿瘤患者发生 AKI 的不同病因

四、AKI 的癌症特异性风险因素

1.   年龄>65 岁;2. 充血性心力衰竭(如暴露于蒽环类抗生素、曲霉菌属)3. 慢性肾病(CKD)4. 低容量(如化疗相关的恶性呕吐,急性移植物抗宿主病)5. 远处转移 6. 肝癌 7. 肾细胞癌行肾切除术 8. 急性淋巴瘤或白血病的诱导化疗

五、肿瘤患者中几种特殊的 AKI

1. 造血干细胞移植(HCT)相关 AKI

无论移植的类型如何,所有患者在移植完全完成前都容易感染。在这一阶段中,由于脓毒症情况下缺血和肾毒性 ATN,患者有发生 AKI 最大的风险。接受同种异体移植的患者需要钙调磷酸酶抑制剂来预防移植物抗宿主病(GVHD),这进一步增加了 AKI 的风险。HCT 植入后需要 RRT 则增加了死亡率 70% 左右。

植入物综合征可能在自体 HCT 后数天内发生,是入住 ICU 的常见原因。与细胞因子释放有关,与 HCT 后中性粒细胞迅速恢复有关。通常患者会出现非少尿性 AKI,尿沉渣相对静止。主要的治疗是糖皮质激素和利尿剂,大部分患者肾功能可恢复而不需要 RRT。

肝窦阻塞综合征(HSOS)在同种异体 HCT 后的第一个月内与 AKI 相关。在多个病例中,由于肝肾综合征,患者可能会发生 AKI。表现包括右上象限腹痛、腹水、水肿和胆红素升高。治疗包括:限盐、利尿剂、和必要时 RRT。对支持治疗无反应的严重肝损伤被定义为严重 HSOS,通常需要入住 ICU,死亡率接近 100%。降纤酶肽是一种具有抗血栓和促凝血作用的寡核苷酸,在严重的 HSOS 患者中有应用前景。数项使用降纤酶肽的临床试验已证实改善了患者的完全应答率和总体生存率。目前该药物在欧洲已经可以购买到。

自体干细胞移植后约 2%~21% 的患者会发生 TMA。患者常表现为进展性 AKI,与肾功能不全程度不相符的贫血和高血压。移植相关的 TMA(TA-TMA)的危险因素有:GVHD、供/受者错配、机体总辐射量>1200cGy 和腺病毒感染。TA-TMA 与 ADAMTS-13 缺乏无关,对血浆置换治疗的应答也很差。钙调磷酸酶抑制剂也与 TMA 有关,应该停用或减量。

2. 造影剂肾病(CIN)

CIN 的危险因素包括:潜在 CKD、糖尿病、容量不足和同时予以其它肾毒性药物。动脉内注射较静脉内注射的肾毒性更大。此外,与等渗的造影剂(300mOsm/kg)相比,高渗(>1400mOsm/kg)和低渗(600~800mOsm/kg)造影剂与较高的 AKI 发生率有关。在 GFR< 60 ml/min/1.73m2的患者中应该采取预防措施,包括:限制使用的造影剂剂量、使用等渗造影剂、生理盐水预先水化,停用仍在使用的肾毒性药物。多项荟萃分析研究了 N-乙酰半胱氨酸在预防 CIN 中的作用,但是结论不一。碳酸氢钠的预防作用也是如此。没有足够的证据推荐使用血透或血滤来治疗 CIN。

3. 腹腔间隔综合征(ACS)

ACS 常被定义为腹腔内压力(IAP)>10 mmHg,如果 IAP>20 mmHg 伴有脏器功能不全而腹部减压后症状改善则更明确诊断。患者可表现呼吸急促伴通气压力高、肝功能不全、肠道缺血和少尿性 AKI。在癌症患者中,常见原因包括:恶性腹水、近期泌尿外科手术引起的尿液渗漏和结肠扩张。IAP 在 12~20 mmHg 之间被定义为「腹腔内高压力」。根据病因不同,治疗可能包括:利尿剂、腹腔穿刺、结肠减压加鼻胃管抽吸,开腹减压。总的来说,尿量和肾功能会随着肾功能显著改善。

总结

AKI 是肿瘤本身或其治疗过程中常见的并发症。支持治疗的进展如 RRT 等,已显著改善了除自体干细胞移植以外的危重肿瘤患者的预后。肿瘤科医生、重症医学科医生和肾病科医生的联合决策对于确定哪些患者最适合 RRT 至关重要。确定 AKI 的风险因素以及肾损伤的生物标志物可能导致早期干预。

编辑: 徐德宇

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