随着近年来对肿瘤标志物研究的逐渐深入，其在肿瘤筛查、早期诊断、疗效评估、预后与随访等领域的重要作用日益凸显，正在改变着肿瘤治疗的面貌，同时也赢得了临床医生的高度认可。然而，在肿瘤标志物应用的过程中，也暴露出其参考区间不完全适用于中国患者，以及单个标志物敏感性与特异性同临床需求仍有距离的问题。
为推动这些问题尽早得到解决，我国医疗行业龙头企业迈瑞医疗联合来自全国各个地区的多家知名医院，以肺癌为切入口，发起「中国人群肺癌生物标志物参考区间多中心联合研究」项目。
不久前，丁香园在深圳迈瑞医疗总部，与研究主要发起人第四军医大学基础部实验教学中心主任、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会邢金良教授、南京医科大学附属南京医院副院长王书奎教授及迈瑞医疗体外诊断事业部高级医学学术总监黄华艺博士进行了相关交流。
中国肿瘤患者需要自己的参考区间
肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，近 50 多年来，肺癌成为发病率和死亡率上升最快的恶性肿瘤。根据 2018 年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，中国肺癌发病率和死亡率分别高达 57.13/10 万人和 45.80/10 万人，居各类恶性肿瘤之首。
邢金良教授表示，肺癌恶性程度较高，治疗效果较差。各期肺癌尤其是晚期患者的 5 年生存率极低，所以提高肺癌的早期诊断水平，对患者的及时治疗和预后监测具有重要作用。在这方面，肿瘤标志物可以大展拳脚。
邢金良教授
肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生、分泌，直接释放到细胞组织成分，并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中的可以反映肿瘤自身存在的一类物质。
有些标志物仅见于胚胎组织，在正常成人组织中含量很低，有些则是在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织。这些标志物的存在与否及含量高低可以反映出肿瘤的性质、肿瘤组织的发生、细胞的分化、细胞的功能，也可以对肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗提供指导。
虽然这些标志物在指导临床决策时发挥了很多作用，但依然面临着不小的挑战。邢教授认为，首先是这些标志物的参考区间多依据国外的数据。国际上的相关研究主要集中于高加索人群，考虑到遗传背景、环境和生活习惯等方面的差异，高加索人群的研究结果并不完全适用于中国人群。
其次，单个标志物的特异性和敏感性尚不能完全满足临床需求。王书奎教授也表达了类似的观点。他以肝癌诊疗中最常用的生物标志物 AFP 为例，该标志物虽然应用时间最久，但其敏感性只在 60~70% 之间。
王书奎教授
有鉴于此，为了尽快解决上述问题，满足临床医生对适用于中国人的肺癌标志物参考区间的强烈需求，迈瑞医疗联合全国多家知名医院共同发起「中国人群肺癌生物标志物参考区间多中心联合研究」项目。
据了解，该项目已于 2018 年 10 月正式启动，计划将于 2020 年 12 月全面完成。目前已有南京市第一医院、浙江省肿瘤医院，安徽省肿瘤医院、苏州市立医院、武汉大学人民医院、陕西省人民医院等多家医院参与其中。
来自迈瑞医疗的黄华艺博士介绍，该研究主要涵盖两个部分，即肺癌标志物的临床价值评价和肺癌早期筛查风险预测模型的建立。前者将以 NSE、CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1 及 ProGRP 这六个目前临床上主要用于肺癌诊疗的标志物为研究对象，通过大样本数据的观察与统计，探讨其适用于中国人的参考区间。后者旨在探索一组具有较高敏感性和较高特异性的用于肺癌筛查的血清肿瘤标志物组合，建立基于血清肿瘤标志物的 Nomogram 预测模型，提高肺癌诊断准确性，探索早期发现肺癌。
黄华艺博士
肺癌标志物联合检测的临床价值
对肺癌而言，异质性不但是这种疾病的突出特点，而且还给诊疗带来了许多难题。目前认为，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。肺癌人群中，二者的比例分别为 10~15% 和 85~90%。后者又可分为大细胞癌（10~15%）、鳞癌（25~30%）和腺癌（30~40%）。
王书奎教授在与丁香园的交流中表示，当前肺癌诊疗面临的主要挑战是肺癌的 5 年生存率低，缺乏早期明确诊断与病理分型的手段。当下，包括低剂量螺旋 CT、胸片、纤维支气管镜、细胞学检查以及穿刺活检等在内的手段都存在不同程度的弊端。因此，在单个生物标志物的敏感性和特异性存在不足的背景下，研究者对肺癌肿瘤标志物联合检测寄予了更多的期待。
事实上，在新近公布的国内外权威肺癌诊疗指南中，生物标志物的地位已经得到了强化。国家卫生健康委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范（2010 版）》的基础上进行了更新。
在实验室检查部分，新规范作了详细的修改和补充，建议采用欧洲肿瘤标志物协作组和美国临床生化学会推荐的原发性肺癌肿瘤标志物。新《规范》明确指出：NSE、CEA、SCC、CYFRA21-1 及 ProGRP 联合检测可以提高其在临床应用的敏感度和特异度。
黄博士特别提到，「基于血清学肿瘤标志物的肺癌高危人群肺癌风险概率模型的建立」将是此次多中心研究中一项重要内容。他介绍说，肿瘤生物标记物联合检测有助改善其敏感性，但纳入检测的标记物并非多多益善。
现已观察到，3 个标志物联合检测，可以大大提高敏感性，但超过 3 个标志物的联合检测，并不一定带来改善作用。与此同时，生物标志物的敏感性与特异性之间也有「跷跷板效应」，在研究中需要把握二者之间的平衡，以方便临床应用，并给患者带来更大获益。
因此在这项研究中，将选取 6 个生物标志物，同时针对肺癌细胞学、病理学分型的不同，在其中做不同的组合。最终构建得到包含常见血清肿瘤标志物、年龄、性别、吸烟史等因素的高危患者肺癌患病风险的 Nomogram 预测模型，并与指南推荐的 Mayo 模型相比较。
此外，黄华艺博士还表示，在这项研究进行的过程中，迈瑞医疗将充分发挥自身整合资源的优势，组织和协调全国乃至世界各方面的专家参与到这项工作中来，以使结果更好地指导临床，并为世人认识和利用肿瘤生物标志物提供中国数据，给出中国答案，做出中国贡献。
编辑 | 陆雯芸
图片来源 | 迈瑞
