患者OS结局对比
研究要点：
- 本研究针对之前曾接受一二线治疗失败的晚期胃癌患者，对比考察了依维莫司与最佳支持疗法的疗效与安全性。
- 结果表明，依维莫司并不能显著改善患者总生存结局。
- 依维莫司在安全性特征方面与在其他癌症类型一致。
之前的一项临床II期研究结果表明，口服型哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂依维莫司对曾接受治疗的晚期胃癌患者具有积极的疗效。在此基础上，日本国立癌症中心的Atsushi Ohtsu博士等人又进行了一项国际性、双盲临床III期研究，该研究针对之前曾接受治疗的晚期胃癌患者，对比考察了依维莫司与最佳支持疗法(BSC)的疗效与安全性。这项研究结果发表于2013年9月16日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上。
研究人员对经一线或两线全身化疗后出现进展的晚期胃癌患者进行了随机分配，患者分别接受10 mg/d依维莫司(分配方案 2:1)或匹配的安慰剂治疗，安慰剂患者均接受BSC。根据患者之前接受的化疗分线情况(一线v二线)以及患者地区(亚组 v 世界其他地区[ROW])对随机分配进行了校正。在患者出现病情进展或出现无法耐受的毒性事件前维持相应治疗。该研究主要终点为总生存期(OS)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总缓解率及安全性。
研究共招募了656例患者(中位年龄, 62.0岁; 73.6%为男性患者)。研究结果表明，依维莫司组患者中位OS为5.4个月，安慰剂组患者则为4.3个月。依维莫司与安慰剂组患者中位PFS分别为1.7个月与1.4个月。常见3/4级不良事件包括贫血、食欲减退及疲劳。所招募亚洲患者与ROW患者的安全性特征相似。
研究人员认为，对于此前经一线或两线全身化疗后，出现进展的晚期胃癌患者，与BSC相比，依维莫司并不能显著改善患者总生存结局。此外该研究观察发现，依维莫司在安全性特征方面与在其他癌症类型一致。
研究背景：
胃癌为全球第四大常见恶性肿瘤，并且是第二大癌症死亡诱因，据估计，2008年约有989,600例胃癌新发患者，738,000人因胃癌死亡。尽管早期胃癌可通过手术切除得到治愈，但仍有约三分之二的患者病情不适于手术治疗，或已出现转移。但日本与韩国属于例外，凭借全国性筛查项目，约半数患者在早期即得到确诊。对于曾接受包括氟尿嘧啶及相关药物，如铂类制剂、紫杉醇或伊立替康等治疗后，出现远端转移的晚期胃癌患者，其5年生存率低于5%，中位总生存期(OS)短于12个月。在一线治疗失败后，二线及三线治疗手段方面尚未取得共识，患者结局较差；近期的一项临床III期试验中，晚期胃癌患者进行二线化疗的中位OS仅为4.0至5.3个月。因此对于一线治疗后出现进展的晚期胃癌患者，亟需一种有效的治疗手段。
分别有30%及60%的人胃癌肿瘤会出现磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt与哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂(mTOR)活化。PI3K/Akt/mTOR通路调节异常也与化疗抗性及患者生存期缩短间存在关联。此类结果表明，胃癌常发生PI3K/Akt/mTOR通路活化，该通路活化与胃癌进展存在直接关联。
业已证明，数种人类癌症及肿瘤综合征经口服mTOR抑制剂依维莫司治疗后，可取得临床获益，并具有可耐受的安全性特征。临床模型表明，依维莫司可抑制下游信号分子、细胞增殖、肿瘤生长、血管生成以及腹膜转移。
在一项临床II期研究中，53例曾接受一线或二线化疗后出现进展的晚期胃癌患者接受了10 mg/d的依维莫司治疗，患者的病情控制率为54.7%，根据主要的影像学结果，患者中位无进展生存期(PFS)为2.7个月，中位OS为10.1个月。在GRANITE-1(依维莫司抗胃部肿瘤试验-1；临床试验编码NCT00879333)临床III期研究中，针对经一线或二线化疗失败的晚期胃癌患者，考察了依维莫司的药效与安全性。
