如何尽早识别免疫治疗心脏毒性?

2019-01-09 22:05 来源:丁香园 作者:Daisy
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免疫检查点抑制剂在增强免疫系统抗肿瘤效应的同时,可能出现免疫机制 「敌我不分」,进而导致免疫相关性不良反应(irAEs)。

irAEs 可累及人体的任何器官,据粗略统计,心脏受累的发生率约为 0.27%,更不容忽视的是,心脏受累多呈暴发性进展,起病急骤,病情演变极其迅速,患者很快出现血流动力学障碍,并可伴有多器官功能衰竭,早期病死率极高 1。

2016 年 12 月美国范德堡大学医学中心的 Douglas B. Johnson 教授首次在《新英格兰》报道了 2 例免疫检查点抑制剂诱发暴发性心肌炎的病例 2。

两名转移性黑色素瘤患者均在接受 nivolumab + ipilimumab 联合治疗后出现疲乏、呼吸困难等不典型心脏受累表现,实验室检查显示肌钙蛋白水平显著升高,心肌活检镜下可见局灶性 T 细胞浸润,提示为淋巴细胞性心肌炎。

患者在入院 24 小时内即给予经验性大剂量激素冲击,并辅以临时起搏、机械辅助生命支持治疗等积极抢救措施,但均因病情危重且进展太过迅猛,最终不治去世。

值得格外注意的是,Douglas B. Johnson 后续利用 T 细胞受体测序技术(TCR Seq)进一步绘制了患者心肌局部浸润灶的免疫学特征,惊奇地发现:两名患者心肌组织中浸润的 T 细胞克隆竟与肿瘤组织保持高度一致,这预示着患者致命的「心脏免疫暴走」很可能是一场「杀敌一千、自损八百」的交叉反应,但确切的机制尚待进一步探讨与验证。

那么,一旦碰上如此要命的「暴脾气」,要怎么治? 且往下看---

诊断要趁早,晚了救不了

2018 年美国临床肿瘤学会颁布了首部针对免疫检查点抑制剂合并 irAEs 的临床实践指南,该指南建议 4:

◢在开始免疫检查点抑制剂治疗前,患者应常规进行基线心电图与肌钙蛋白检测。

基线检测对免疫检查点抑制剂治疗的预判价值究竟有多大,目前尚未可知。有些专家认为,比起采用药物警戒或预期检测策略,在随访中动态检测患者症状或更切实可行。

◢患者一旦出现胸痛、心悸、呼吸困难、乏力、不明原因晕厥、外周水肿等疑似心脏受累的症状或体征,应立即完善肌钙蛋白、心肌酶学、B 型利钠肽、心电图、胸片、超声心动图等检查初步评估病情;

如病情需要,必要时还可进一步完善冠脉造影、心脏磁共振、心肌活检等专科检查。

点睛之笔:合并心肌炎时,心肌酶学均升高,其中以肌钙蛋白最为敏感和特异,需要注意的是,心肌酶谱改变与心肌梗死差别在于其无明显酶峰,提示病变为渐进性改变,持续性增高说明心肌持续进行性损伤和加重,提示预后不良。B 型利钠肽升高,提示心功能受损严重,是诊断心功能不全及其严重性、判断病情发展及转归的重要指标。

见微知著,一「暴」则转专科

心肌炎的临床表现差异性很大,从轻度的胸痛、心悸、一过性的心电图改变到威胁生命的心源性休克、恶性心律失常等。暴发性心肌炎是心肌炎最为严重的一种临床类型,最为致命!对于非心脏科医生而言,首要的是---练就一双「火眼金睛「,尽早而且准确地识别出暴发性心肌炎,然后快速反应,及时转诊。

其实暴发性心肌炎与普通心肌炎在组织学和病理学上并没有特征性差别,其更多的是一项临床诊断。一般认为,当急性心肌炎起病急骤,且进展迅速,很快出现严重心力衰竭、低血压或心源性休克,需要应用正性肌力药物、血管活性药物或机械循环辅助治疗时,可以诊断为暴发性心肌炎。

点睛之笔:血液动力学不稳定是暴发性心肌炎最为显著的特点。窦性心动过速是暴发性心肌炎患者早期最敏感的临床线索,通常>100 次/min,甚至可达 160 次/min,在行临床评估时,除了血压,更要盯紧心率。

一旦患者临床诊断为「暴发性心肌炎」,预示着病情危重且进展迅猛,应当机立断,争分夺秒将患者转至心血管专科或重症监护室,以生命支持为依托进行综合救治。

点睛之笔: 所有暴发性心肌炎患者均立即停药,且需终身停药。

所有暴发性心肌炎患者均应立即予大剂量激素冲击治疗(常规剂量为:甲泼尼龙 1-2 mg/kg/day,最高可用至 1 g/daily),如患者对激素反应性差,还可加用麦考酚酯等免疫抑制剂。   

所有暴发性心肌炎患者如病情需要,均应尽早给予生命支持治疗(包括 IABP、ECMO、呼吸机、CRRT 等)。生命支持治疗是暴发性心肌炎各项治疗措施的重中之重。

结语:癌症免疫治疗已经进入精准、联合、多样化的 2.0 时代,希望广大同仁在「免疫抗癌」的同时高度警惕心脏的「免疫暴走」,能尽早识别出神药夺命的「暴脾气」并实施全方位救治, 争分夺命,以提高救治存活率。

参考文献:

1.     Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, Zhao S, Das S, Beckermann KE, Ha L, Rathmell WK, Ancell KK, Balko JM, Bowman C, Davis EJ, Chism DD, Horn L, Long GV, Carlino MS, Lebrun-Vignes B, Eroglu Z, Hassel JC, Menzies AM, Sosman JA, Sullivan RJ, Moslehi JJ and Johnson DB. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA oncology. 2018;4:1721-1728.

2.     Johnson DB, Balko JM, Compton ML, Chalkias S, Gorham J, Xu Y, Hicks M, Puzanov I, Alexander MR, Bloomer TL, Becker JR, Slosky DA, Phillips EJ, Pilkinton MA, Craig-Owens L, Kola N, Plautz G, Reshef DS, Deutsch JS, Deering RP, Olenchock BA, Lichtman AH, Roden DM, Seidman CE, Koralnik IJ, Seidman JG, Hoffman RD, Taube JM, Diaz LA, Jr., Anders RA, Sosman JA and Moslehi JJ. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine. 2016;375:1749-1755.

3.     Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B and Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet (London, England). 2018;391:933.

4.     Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, Atkins MB, Brassil KJ, Caterino JM, Chau I, Ernstoff MS, Gardner JM, Ginex P, Hallmeyer S, Holter Chakrabarty J, Leighl NB, Mammen JS, McDermott DF, Naing A, Nastoupil LJ, Phillips T, Porter LD, Puzanov I, Reichner CA, Santomasso BD, Seigel C, Spira A, Suarez-Almazor ME, Wang Y, Weber JS, Wolchok JD and Thompson JA. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36:1714-1768.



编辑: 王晶晶

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