肿瘤笔记-肺癌常用抗血管生成药物简介

2019-01-18 22:05 来源:丁香园 作者:徐朋朋
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血管内皮生长因子(VEGF)在多种实体瘤中过表达,影响肿瘤微环境,与肿瘤的复发转移相关。关于抗血管生成药物在肺癌治疗中的研究也在如火如荼的进行。现将其汇总如下,共同学习。

目前抗血管药物中仅有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和尼达尼布被批准用非小细胞肺癌治疗,且适应证均为联合化疗用于一线或二线的患者治疗。 并且对于联合所使用的化疗药物的选择有着严格的限制。

贝伐单抗(靶点 VEGF-A)

(1)ECOG-4599 临床试验:在非鳞 NSCLC 一线治疗中,贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂联合对比化疗组无进展生存期 (PFS:6.2 个月 VS.4.5 个月 HR = 0.66 ,P<0.01) 及总生存期 (OS:12.3 个月 vs.10.3 个月 HR = 0.79,P = 0.003),ECOG-4599 临床试验是首个晚期 NSCLC 患者获得 OS>1 年的 3 期临床试验。

基于此,2006 年其成为最早获批的抗血管生成药物(获批)。

(2)AVAiL(3 期临床试验):贝伐单抗+吉西他滨/卡铂(GC)改善一线治疗晚期 NSCLC 患者的 PFS,但是 OS 无获益。(失败)

雷莫芦单抗(靶点 VEGFR-2)

REVEL(3 期临床试验):一线治疗失败后,非鳞癌和鳞癌按 1:1 随机分组,评价雷莫芦单抗+多西他赛 VS. 安慰剂+多西他赛疗效。雷莫芦单抗组较安慰剂组的 OS 延长 1.4 个月(10.5 个月 VS.9.1 个月 HR = 0.857,P = 0.0235);mPFS 延长 1.5 个月(4.5 个月 VS.3.0 个月 HR = 0.762,P<0.01)。

因此:2014 年被批准联合多西他赛用于晚期 NSCLC 的二线治疗(获批)。注:雷莫芦单抗组同时改善鳞癌和非鳞癌的预后。

尼达尼布(靶点 VEGFR1-3; PDGFRαβ;FGFR1-3)

LUME-Lung 1(3 期临床试验)旨在评价尼达尼布+多西他赛 VS. 安慰剂+多西他赛在 NSCLC 二线治疗中的疗效,结果:两组 PFS(3.4 个月 VS.2.7 个月 HR = 0.79, P = 0.0019),OS(12.6 个月 VS.10.3 个月,HR = 0.083, P = 0.0359), 基于此:2014 年 11 月,欧盟委员会已批准尼达尼布联合多西他赛用于局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线化疗后的治疗(获批)。

尼达尼布联合培美曲塞方案,研究中期,独立评审委员会认为Ⅲ期临床试验未能改善二线治疗 NSCLC 患者的 OS(12.2 个月 VS.12.7 个月,HR = 1.03,P = 0.7921),提前终止了研究(失败)。

Linifanib(VEGF 和 PDGF 受体抑制剂)

Linifanib+卡铂/紫杉醇方案一线治疗晚期非鳞 NSCLC(II 期临床试验):Linifanib 最多可以延长患者的 PFS 2.9 个月 [(安慰剂组 5.4 个月;7.5 mg 组 8.3 个月(HR = 0.51,P = 0.022;12.5 mg 组 7.3 个月(HR = 0.64,P = 0.118)];可以延长 1.7 个月 OS[安慰剂组 11.3 个月;7.5 mg 组 11.4 个月(HR = 1.08;P = 0.779);12.5 mg 组 13.0 个月(HR = 0.88, P = 0.650)]。

在三线治疗中和安慰剂对比疗效的抗血管药物

阿帕替尼 (VEGFR、RET 重排、原癌基因酪氨酸激酶受体(c-Kit)和 PDGFR 的多重抑制剂)

NCT01287962(Ⅱ期临床研究) 探索阿帕替尼在晚期非鳞癌 NSCLC 患者的三线治疗疗效,结果:阿帕替尼较安慰剂延长患者 PFS(4.7 个月 VS.1.9 个月,HR = 0.278,P<0.001),客观缓解率 (ORR)(12.2% VS.0%  P = 0.0158);Ⅲ期临床患者还在入组中。

乐伐替尼(VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、Kit、PDGFR 抑制剂)

Ⅱ期临床试验:乐伐替尼对比安慰剂在 135 例晚期非鳞 NSCLC 患者三线治疗中的疗效,其相较于安慰剂延长患者的 PFS(20.9 周 VS. 7.9 周 P<0.01),OS(38.4 周 VS.24.1 周 HR = 0.7,P = 0.065) ,并且具有临床意义。

安罗替尼(VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 抑制剂)

ALTER0303 研究(3 期临床试验)入组 437 例患者评价安罗替尼用于既往至少接受过二线治疗后进展的 IIIb/IV 期 NSCLC 患者的疗效和安全性,并且 EGFR 突变或 ALK 阳性的患者既往必须接受过相应的靶向治疗。

结果显示:安罗替尼用于晚期 NSCLC 三线治疗可以显著延长 OS 和 PFS。

腺癌患者(n = 336),安罗替尼组相比于安慰剂组的 mPFS 分别为 5.53 个月 VS.1.37 个月,mOS 为 9.63 个月 VS.6.93 个月,最常见的 ≥ 3 级的治疗相关 AEs 为高血压和高甘油三脂血症;鳞癌患者(n = 76),安罗替尼组相比于安慰剂组的 mPFS 为 5.63 个月 VS. 2.7 个月,mOS 为 10.7 个月 VS.6 个月,高血压、低钠血症和咯血是最常见的 AE。

结论:安罗替尼用于晚期 NSCLC 的三线治疗,不仅可以延长腺癌患者的 PFS 和 OS,亦能延长鳞癌患者的 PFS。

与 EGFR 野生型患者比较,安罗替尼对 EGFR 突变患者(对第 1 代 TKI 耐药者)的 OS 明显改善;对于 T790m 突变或奥希替尼耐药的患者,安罗替尼比安慰剂有更好的 PFS 获益趋势。

在三线治疗时,无论患者之前接受何种方案治疗,都能够从安罗替尼的治疗中获益,并且对于老年(>70 岁)患者 OS 和 PFS 明显提高,并且不良反应可以耐受。

2018 年 5 月 8 日获得 CFDA 批准用于晚期 NSCLC 患者的三线治疗。

呋喹替尼(高选择性 VEGFR1-3 抑制剂)

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验旨在评价呋喹替尼+BSC 在 NSCLC 三线治疗的疗效。该试验共入组 91 例患者,按 2:1 随机分配至呋喹替尼联合(BSC)组和安慰剂联合(BSC)组。经第 3 方独立的盲态影像中心评审(BICR)独立评估患者进展。

结果:两者中位 PFS(3.8 个月 VS.1.1 个月 P<0.05),且毒性可耐受。亚组分析显示,接受呋喹替尼治疗的 NSCLC 患者无论 EGFR 的状态,患者 PFS 均较安慰剂组获益。

FALUCA(III 期临床试验),入组 527 例既往接受过 2 次全身化疗失败的晚期非鳞 NSCLC 患者,以 2:1 的比例随机分组(同上)。研究主要终点为 OS,次要终点包括无进展生存期(PFS),客观反应率(ORR),疾病控制率(DCR)和反应持续时间(DoR)。研究结果显示,与安慰剂相比,呋喹替尼在所有次要终点有统计学的显著改善,但 OS 在统计学上的没有显著增加,试验未达到主要终点。

虽然 VEGF/VEGFR 抑制剂的有效性已被证明,而以往大量临床试验证明其在 NSCLC 治疗中仅改善其 PFS,而对 OS 无获益(索拉非尼、西地尼布、凡德他尼和舒尼替尼等);目前「A+T」、「A+免疫治疗」的治疗模式,需更多科学严谨的研究数据进一步证实抗血管生成在 NSCLC 治疗领域中的积极作用,为更多患者带来获益。


参考:

《VEGFR 抑制剂在晚期 NSCLC 靶向治疗中的研究进展》

作者:徐朋朋

编辑: 王晶晶

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