血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达，影响肿瘤微环境，与肿瘤的复发转移相关。关于抗血管生成药物在肺癌治疗中的研究也在如火如荼的进行。现将其汇总如下，共同学习。
目前抗血管药物中仅有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和尼达尼布被批准用非小细胞肺癌治疗，且适应证均为联合化疗用于一线或二线的患者治疗。 并且对于联合所使用的化疗药物的选择有着严格的限制。
贝伐单抗（靶点 VEGF-A）
（1）ECOG-4599 临床试验：在非鳞 NSCLC 一线治疗中，贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂联合对比化疗组无进展生存期 (PFS:6.2 个月 VS.4.5 个月 HR = 0.66 ,P<0.01) 及总生存期 (OS:12.3 个月 vs.10.3 个月 HR = 0.79，P = 0.003)，ECOG-4599 临床试验是首个晚期 NSCLC 患者获得 OS>1 年的 3 期临床试验。
基于此，2006 年其成为最早获批的抗血管生成药物（获批）。
（2）AVAiL（3 期临床试验）：贝伐单抗+吉西他滨/卡铂（GC）改善一线治疗晚期 NSCLC 患者的 PFS，但是 OS 无获益。（失败）
雷莫芦单抗（靶点 VEGFR-2）
REVEL（3 期临床试验）：一线治疗失败后，非鳞癌和鳞癌按 1:1 随机分组，评价雷莫芦单抗+多西他赛 VS. 安慰剂+多西他赛疗效。雷莫芦单抗组较安慰剂组的 OS 延长 1.4 个月（10.5 个月 VS.9.1 个月 HR = 0.857，P = 0.0235）；mPFS 延长 1.5 个月（4.5 个月 VS.3.0 个月 HR = 0.762,P<0.01）。
因此：2014 年被批准联合多西他赛用于晚期 NSCLC 的二线治疗（获批）。注：雷莫芦单抗组同时改善鳞癌和非鳞癌的预后。
尼达尼布（靶点 VEGFR1-3； PDGFRαβ；FGFR1-3）
LUME-Lung 1（3 期临床试验）旨在评价尼达尼布+多西他赛 VS. 安慰剂+多西他赛在 NSCLC 二线治疗中的疗效，结果：两组 PFS（3.4 个月 VS.2.7 个月 HR = 0.79， P = 0.0019），OS（12.6 个月 VS.10.3 个月，HR = 0.083， P = 0.0359）, 基于此：2014 年 11 月，欧盟委员会已批准尼达尼布联合多西他赛用于局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线化疗后的治疗（获批）。
尼达尼布联合培美曲塞方案，研究中期，独立评审委员会认为Ⅲ期临床试验未能改善二线治疗 NSCLC 患者的 OS（12.2 个月 VS.12.7 个月，HR = 1.03，P = 0.7921），提前终止了研究（失败）。
Linifanib（VEGF 和 PDGF 受体抑制剂）
Linifanib+卡铂/紫杉醇方案一线治疗晚期非鳞 NSCLC（II 期临床试验）：Linifanib 最多可以延长患者的 PFS 2.9 个月 ［（安慰剂组 5.4 个月；7.5 mg 组 8.3 个月（HR = 0.51，P = 0.022；12.5 mg 组 7.3 个月（HR = 0.64，P = 0.118）］；可以延长 1.7 个月 OS［安慰剂组 11.3 个月；7.5 mg 组 11.4 个月（HR = 1.08；P = 0.779）；12.5 mg 组 13.0 个月（HR = 0.88， P = 0.650）］。
在三线治疗中和安慰剂对比疗效的抗血管药物
阿帕替尼 (VEGFR、RET 重排、原癌基因酪氨酸激酶受体（c-Kit）和 PDGFR 的多重抑制剂)
NCT01287962(Ⅱ期临床研究) 探索阿帕替尼在晚期非鳞癌 NSCLC 患者的三线治疗疗效，结果：阿帕替尼较安慰剂延长患者 PFS（4.7 个月 VS.1.9 个月，HR = 0.278，P<0.001），客观缓解率 (ORR)(12.2% VS.0% P = 0.0158)；Ⅲ期临床患者还在入组中。
乐伐替尼（VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、Kit、PDGFR 抑制剂）
Ⅱ期临床试验：乐伐替尼对比安慰剂在 135 例晚期非鳞 NSCLC 患者三线治疗中的疗效，其相较于安慰剂延长患者的 PFS（20.9 周 VS. 7.9 周 P<0.01）,OS(38.4 周 VS.24.1 周 HR = 0.7，P = 0.065) ，并且具有临床意义。
安罗替尼（VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 抑制剂）
ALTER0303 研究（3 期临床试验）入组 437 例患者评价安罗替尼用于既往至少接受过二线治疗后进展的 IIIb/IV 期 NSCLC 患者的疗效和安全性，并且 EGFR 突变或 ALK 阳性的患者既往必须接受过相应的靶向治疗。
结果显示：安罗替尼用于晚期 NSCLC 三线治疗可以显著延长 OS 和 PFS。
腺癌患者（n = 336），安罗替尼组相比于安慰剂组的 mPFS 分别为 5.53 个月 VS.1.37 个月，mOS 为 9.63 个月 VS.6.93 个月，最常见的 ≥ 3 级的治疗相关 AEs 为高血压和高甘油三脂血症；鳞癌患者（n = 76），安罗替尼组相比于安慰剂组的 mPFS 为 5.63 个月 VS. 2.7 个月，mOS 为 10.7 个月 VS.6 个月，高血压、低钠血症和咯血是最常见的 AE。
结论：安罗替尼用于晚期 NSCLC 的三线治疗，不仅可以延长腺癌患者的 PFS 和 OS，亦能延长鳞癌患者的 PFS。
与 EGFR 野生型患者比较，安罗替尼对 EGFR 突变患者（对第 1 代 TKI 耐药者）的 OS 明显改善；对于 T790m 突变或奥希替尼耐药的患者，安罗替尼比安慰剂有更好的 PFS 获益趋势。
在三线治疗时，无论患者之前接受何种方案治疗，都能够从安罗替尼的治疗中获益，并且对于老年（>70 岁）患者 OS 和 PFS 明显提高，并且不良反应可以耐受。
2018 年 5 月 8 日获得 CFDA 批准用于晚期 NSCLC 患者的三线治疗。
呋喹替尼（高选择性 VEGFR1-3 抑制剂）
一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验旨在评价呋喹替尼+BSC 在 NSCLC 三线治疗的疗效。该试验共入组 91 例患者，按 2:1 随机分配至呋喹替尼联合（BSC）组和安慰剂联合（BSC）组。经第 3 方独立的盲态影像中心评审（BICR）独立评估患者进展。
结果：两者中位 PFS（3.8 个月 VS.1.1 个月 P<0.05），且毒性可耐受。亚组分析显示，接受呋喹替尼治疗的 NSCLC 患者无论 EGFR 的状态，患者 PFS 均较安慰剂组获益。
FALUCA（III 期临床试验），入组 527 例既往接受过 2 次全身化疗失败的晚期非鳞 NSCLC 患者，以 2：1 的比例随机分组（同上）。研究主要终点为 OS，次要终点包括无进展生存期（PFS），客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和反应持续时间（DoR）。研究结果显示，与安慰剂相比，呋喹替尼在所有次要终点有统计学的显著改善，但 OS 在统计学上的没有显著增加，试验未达到主要终点。
虽然 VEGF/VEGFR 抑制剂的有效性已被证明，而以往大量临床试验证明其在 NSCLC 治疗中仅改善其 PFS，而对 OS 无获益（索拉非尼、西地尼布、凡德他尼和舒尼替尼等）；目前「A+T」、「A+免疫治疗」的治疗模式，需更多科学严谨的研究数据进一步证实抗血管生成在 NSCLC 治疗领域中的积极作用，为更多患者带来获益。
参考：
《VEGFR 抑制剂在晚期 NSCLC 靶向治疗中的研究进展》
作者：徐朋朋
