肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理,看这篇就够了

2018-12-06 21:35 来源:丁香园 作者:孙雪艳
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2009 年,著名的 IPASS 研究首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 EGFR 突变的肺癌是有效的(相对于化疗,吉非替尼将肿瘤进展或死亡风险降低了 52%)。

基于 IPASS 和后续研究,各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。

目前一线的靶向治疗有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(中国国产)和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代,中位使用时间约一年后,肺癌仍然会继续进展,称之为获得性耐药。

EGFR TKI 作用机制是什么?

EGFR 基因位于人类 7 号染色体短臂上,其基因序列共包含 28 个外显子,, 其中从第 18 到第 21 外显子为突变高发区域,约 90% 的突变为 19 外显子缺失和 21 外显子点突变。

EGFR TKI 通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上 ATP 位点竞争性结合,可逆性、选择性抑制与 EGFR 相关的酪氨酸激酶活性及磷酸化过程,进而抑制 EGFR 下游的信号传导,加速细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制肿瘤转移、阻断肿瘤生长。

为什么会耐药?

二次突变

获得性耐药 60% 的原因是 EGFR 基因发生了二次突变——EGFR 20 号外显子发生 T790M 突变,即 790 位点上的苏氨酸(Threonine)被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在发生 T790M 突变前,790 位点的苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 结合口袋中,EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性结合,从而阻断 ATP 的结合。

但是发生 T790M 突变后,790 位点上引入一条较大的氨基酸侧链(甲硫氨酸),构成空间位阻,使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利结合,从而发生耐药。

旁路激活

HER2 和 MET 扩增是另一重要的旁路激活耐药途径,约占获得性耐药的 20% 左右。

MET 和 HER2 基因扩增在未治疗的 NSCLC 总很少见,但是在对 TKI 获得性耐药的细胞中发现有部分细胞存在。

其他

目前发现的还有许多其他耐药机制,如上皮细胞向间质细胞转化,非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化,PIK3CA 基因突变,BRAF 基因突变等情况都可能导致获得性耐药。其发生比例如图:

耐药后怎么办?

截至目前,仅有一种药物获得多个国家批准上市及多家权威指南认可用于经 EGFR-TKI 治疗失败后病情进展的 T790M 突变阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 突变抑制剂,是中国首个获批的用于 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究,AURA 研究从 1 期研究到 3 期研究均显示了奥希替尼相对于化疗的显著优势。

在 3 期研究中,419 名经 EGFR-TKI 治疗、携带 EGFR T790M 阳性突变的 NSCLC 患者,对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和安全性。

结果显示,与化疗相比,奥希替尼组患者(n = 279)的无进展生存期(Progression-free survival ,PFS)更长(10.1 vs 4.4 个月)、客观缓解率(Overall response rate,ORR)更好(71% vs 31%)、中位缓解持续时间(Duration of response ,DoR)也更长(9.7 vs 4.1 个月)。

在安全性方面,奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%);化疗组最常见为恶心(47%)及食欲减退(32%)。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究中获得的所有成果见下表:

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点击可查看大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 突变患者,前文提到 T790M 突变占耐药患者的一大半。

但耐药也可能存在其他原因,比如 MET 或者 HER2 基因扩增而导致的耐药,奥希替尼效果并不好,极可能还不如化疗,所以不推荐盲试,

NCCN 和 ESMO 指南建议:一线靶向治疗发生耐药后,可使用液体活检检测 T790M 突变情况。

治疗流程推荐如下:

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写在最后

随着分子生物学研究技术的提高及研究的深入,NSCLC 患者耐药的分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到广泛认可的奥希替尼之外,尚有很多新药在研发或临床研究中:已经在韩国上市但未得到其他国家认可的 Olmutinib;中国自主研发正处于 3 期研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

编辑: 王晶晶

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