2009 年，著名的 IPASS 研究首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 EGFR 突变的肺癌是有效的（相对于化疗，吉非替尼将肿瘤进展或死亡风险降低了 52%）。
基于 IPASS 和后续研究，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。
目前一线的靶向治疗有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。
但无论是一代还是二代，中位使用时间约一年后，肺癌仍然会继续进展，称之为获得性耐药。
EGFR TKI 作用机制是什么？
EGFR 基因位于人类 7 号染色体短臂上，其基因序列共包含 28 个外显子，, 其中从第 18 到第 21 外显子为突变高发区域，约 90% 的突变为 19 外显子缺失和 21 外显子点突变。
EGFR TKI 通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上 ATP 位点竞争性结合，可逆性、选择性抑制与 EGFR 相关的酪氨酸激酶活性及磷酸化过程，进而抑制 EGFR 下游的信号传导，加速细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制肿瘤转移、阻断肿瘤生长。
为什么会耐药？
二次突变
获得性耐药 60% 的原因是 EGFR 基因发生了二次突变——EGFR 20 号外显子发生 T790M 突变，即 790 位点上的苏氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。
在发生 T790M 突变前，790 位点的苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 结合口袋中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性口袋进行可逆性结合，从而阻断 ATP 的结合。
但是发生 T790M 突变后，790 位点上引入一条较大的氨基酸侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与口袋顺利结合，从而发生耐药。
旁路激活
HER2 和 MET 扩增是另一重要的旁路激活耐药途径，约占获得性耐药的 20% 左右。
MET 和 HER2 基因扩增在未治疗的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 获得性耐药的细胞中发现有部分细胞存在。
其他
目前发现的还有许多其他耐药机制，如上皮细胞向间质细胞转化，非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化，PIK3CA 基因突变，BRAF 基因突变等情况都可能导致获得性耐药。其发生比例如图：
耐药后怎么办？
截至目前，仅有一种药物获得多个国家批准上市及多家权威指南认可用于经 EGFR-TKI 治疗失败后病情进展的 T790M 突变阳性 NSCLC——奥希替尼。
它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 突变抑制剂，是中国首个获批的用于 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。
奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究，AURA 研究从 1 期研究到 3 期研究均显示了奥希替尼相对于化疗的显著优势。
在 3 期研究中，419 名经 EGFR-TKI 治疗、携带 EGFR T790M 阳性突变的 NSCLC 患者，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和安全性。
结果显示，与化疗相比，奥希替尼组患者（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个月）、客观缓解率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个月）。
在安全性方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；化疗组最常见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。
关于奥希替尼在 AURA 系列研究中获得的所有成果见下表：
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奥希替尼最有效的是针对 T790M 突变患者，前文提到 T790M 突变占耐药患者的一大半。
但耐药也可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 基因扩增而导致的耐药，奥希替尼效果并不好，极可能还不如化疗，所以不推荐盲试，
NCCN 和 ESMO 指南建议：一线靶向治疗发生耐药后，可使用液体活检检测 T790M 突变情况。
治疗流程推荐如下：
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写在最后
随着分子生物学研究技术的提高及研究的深入，NSCLC 患者耐药的分子机制也越来越清晰地被人们所了解。
除了得到广泛认可的奥希替尼之外，尚有很多新药在研发或临床研究中：已经在韩国上市但未得到其他国家认可的 Olmutinib；中国自主研发正处于 3 期研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。
