肿瘤免疫疗法的肾毒性知多少

2018-12-17 22:07 来源:丁香园 作者:苏国彬
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抗肿瘤疗法的肾毒性问题在临床实践中,日益普遍,逐渐衍生出肾病专业的「肿瘤肾病」亚专科。抗肿瘤的免疫疗法,利用药物介导免疫识别肿瘤细胞并进行攻击。那么,这些抗肿瘤的免疫疗法对肾脏有什么影响?来自美国耶鲁大学的 Mark A. Perazella 对此进行综述,发表在最近一期的 American Journal of Nephrology 杂志上。

干扰素 IFN-α疗法
接受 IFN-α 治疗的肿瘤患者中,常见反映足细胞损伤的微小病变 (MCD) 和局灶节段硬化性肾小球肾炎 (FSGS),以及反映血管内皮损伤损伤的血栓性小血管病 (TMA)。在接受 3 个月到 6 年的 IFN-α 治疗后,常出现伴有急性肾损伤(AKI)和大量蛋白尿的 FSGS 和 MCD。如果出现 FSGS,这种类型一般对停药和激素治疗反应较差,MCD 则对停药和激素更有效。TMA 一般出现在接受大约 35 个月的 IFN-α 治疗后,伴随严重的 AKI 和高死亡率,及时停药是预后的关键。

白介素 IL-2 疗法
高剂量的 IL-2 造成细胞因子介导的毛细血管渗漏综合征,导致血管内容量、第三间室液体减少和肾毒性。由于毛细血管渗漏导致肾前性的氮质血症,造成 AKI。但是严重的低血压也会造成缺血性急性肾小管损伤(ATI)。IL-2 也会导致细胞因子介导的免疫性肾脏损伤。因此,接受高剂量 IL-2 疗法的患者应监测肾功能和尿量。虽然在多数情况下,停药后 AKI 会缓解,但是如果已经造成内在肾脏损伤,肾功能恢复可能将减慢。

免疫检查点抑制剂(CPI)治疗
一项分析了 48 个有关程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂的 Meta 分析提示:总体的 AKI 发生率为 2.1%、电解质异常的发生率为 0.6% ~ 1.3%。AKI 常在在接受 CPI 治疗 3 ~ 12 个月内出现。因此,在接受治疗后的基线、3 个月、12 个月以及随后的每年进行血肌酐、尿液分析等肾脏损伤检测是需要的。

根据肾脏损伤的程度,对 CPI 相关性 AKI 进行评估。如果患者是肾脏疾病改善全球预后 (KDIGO) 定义的 1 期 AKI,需要监测和评估可逆性原因,如容量减少、尿路阻塞和药物相关性 AKI。对于 2/3 期的 AKI 伴或不伴蛋白尿患者,咨询肾病医师评估 AKI 的原因和是否需要肾活检。检测包括肾脏超声、尿液分析/尿液镜检和尿蛋白肌酐比。

如果尿液镜检有无菌性脓尿和白细胞管型,提示炎症性肾脏损伤。然而,由于血液和尿液检测对急性间质性肾炎(AIN)缺乏特异性和敏感性,如果对 AKI 的原因不明确时,建议进行肾活检明确病变类型。对于 2/3 期 AKI,在肾活检结果出来前,继续使用该抗肿瘤疗法。

肾脏活检具有指导治疗意义,因为 CPI 介导的 AIN 通常对停药和糖皮质激素治疗敏感,其他如急性肾小管损伤(ATI)、TMA 和 FSGS 等其他 AKI 病变一般对停药和激素治疗不敏感。这将减少不必要和具有潜在副作用的糖皮质激素治疗(高血压、水肿、高血糖等),如果 AKI 不是因为免疫治疗所致,可能可以继续 CPI 治疗。

如果发现 AIN,需要审查患者的用药,应停止使用那些已知导致 AIN 的用药。如果 AKI 没有严重到需要透析的程度或者经过糖皮质激素治疗 AKI 后肾功能恢复,CPI 疗法可能可以停药后重新使用。但是,即使换用其他种类的 CPI,很少不重新发生 AKI。重新使用 CPI 只有在明确使用 CPI 能救命的情况下,必须经过肿瘤科和肾病科医生与患者讨论后,才进行重新使用 CPI。

嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)疗法
CAR-T 疗法出现并发症的风险可根据肿瘤负荷和期待的肿瘤应答来预测。预防包括治疗前使用化疗降低肿瘤负荷、糖皮质激素减少炎症反应(表 1)。液体复苏和升压药物保持血流动力学稳定和肾脏灌注。对于重度 3/4 级细胞因子释放综合征和儿茶酚安依赖性低血压性休克,可用托珠单抗(一种单克隆抗 IL-6 受体抗体治疗)改善血压和减少多脏器衰竭。此外,对托珠单抗只是部分起效或者反复出现相关症状患者可以使用糖皮质激素。

表 1. 嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)疗法的肾毒性

  • AKI
    肾前性 AKI/急性肾小管损伤
    细胞因子释放综合征伴毛细血管渗漏、低血压
    噬血细胞性淋巴组织细胞增生症伴炎症
    急性心功能不全伴低心输出量和低血压
    由于发热、恶心呕吐和腹泻导致血管内容量不足
    溶瘤综合征

  • 电解质异常
    低钾血症、低磷血症和低钠血症

  • 预防/治疗毒性
    化疗减少肿瘤负荷
    糖皮质激素减少炎症反应
    对低血压的支持治疗,如升压药物、静脉补充液体和给氧
    对细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,利用托珠单抗阻断 IL-6 通路

总之,新型的免疫疗法虽然提供了有效的肿瘤治疗手段,但同时也伴随有潜在的肾脏损害。IFN 和高剂量 IL-2 作为传统免疫疗法的肾毒性已为大家熟知。新型的免疫疗法,如免疫检查点抑制疗法伴有急性间质性肾炎,而 CAR-T 细胞疗法则可能并发 AKI 和电解质异常。

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编辑: 徐德宇

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