肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定

2018-12-06 20:09 来源:丁香园 作者:因果
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免疫治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用,开发预测疗效的生物标志物,筛选获益人群,对实现肿瘤的精准治疗尤为重要。

一表读懂基本知识点

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PD-L1 检测存在什么问题?

PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题,不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值,难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。

蓝印计划的研究结果显示:

检测 PD-L1 表达的抗体 22C3、28-8、SP263 在检测率上有高度的一致性,这三种抗体及其检测平台的结果是否可以互相通用,目前仍未达成一致意见,而 sp142 染色阳性肿瘤细胞比其他 3 种抗体少,呈明显偏离状态。

TMB 高,免疫治疗效果一定好吗?

通常来说突变越多,则 TMB 越高,则更容易对免疫治疗发生响应。

2019.V1 版 NSCLC NCCN 指南推荐 TMB 作为评估 NSCLC 免疫抑制疗效的指标之一(基于 CheckMate227 研究结果)。

CheckMate-227 基于 TMB 分层的生存数据分析显示同样是 PD-L1<1%,在 TMB<10mut/Mb 亚组中,Nivolumab 联合化疗与单纯化疗组在 ORR、PFS 上均无统计学差异;但在 TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中,Nivolumab 联合化疗组的 ORR 达 60.5%,中位 PFS 达 6.2 个月,显著长于单纯化疗组。

在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中,Nivolumab+Ipilimumab 组、Nivolumab 单药组以及单纯化疗组的 PFS 获益趋势与上述相似,即免疫治疗单药或联合治疗,其 PFS 均优于单纯化疗。

CheckMate227 研究的目前数据可以支持 TMB ≥ 10mut/Mb 作为生物标记物指导人群筛选和免疫治疗。该 III 期临床研究首次证实了在预先定义的 TMB 高表达的 NSCLC 患者中,一线免疫联合治疗在 PFS 上表现出了优越性,提示 TMB 可作为一种重要的、独立的预测性生物标志物,可以鉴别出那些可能在 nivolumab 联合 ipilimumab 一线治疗中获益的 NSCLC 患者。

目前有研究指出,部分低 TMB 患者也能对免疫治疗产生应答,高 TMB 患者也未必表现很好的免疫治疗疗效,这取决于 TMB 突变的「质量」即 HLA 分型。

HLA 多样性越多,尤其是超亚型 HLA-B44 越多,能提呈新抗原的种类越多,免疫药物疗效越好。

但另有研究证实在 NSCLC 患者中,相比 HLA 无杂合子突变患者,克隆性 HLA 杂合子缺失的患者其突变水平更高,肿瘤细胞亚克隆表现也更明显,虽然其 TMB 水平表现更高,但是其免疫治疗却无效。

表明 TMB 预测免疫治疗疗效尚存在一定局限性,仍需更多的研究证实。

所有肿瘤都表现高 TMB 吗?

2017 年 Genome Medicine 发表一项关于 10 万例肿瘤基因标本的研究 。

发现全部肿瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb,如果以 20 mut /Mb 作为 TMB 高低的分界线,则有 20 个癌种超过 10% 的病人属于 TMB 高,提示可能对 PD-1 抑制剂敏感。

这 20 个癌种包括:

皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤 Merkel 细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B 细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

MSI 与疗效预测

MSI(MSIL 和 MSH)与恶性肿瘤的预后、疗效预测密切相关。

2017 年 5 月美国 FDA 批准凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者,无关肿瘤原发部位及组织类型,都可以采用 pembrolizumab (PD-1 抗体)进行治疗。

尽管在实体瘤的发生发展中 MSI-H/dMMR 发挥着关键作用,但 MSI-H 在肺癌中的发生率很低,2016 年 ASCO 上报道仅为 0.4%~0.8%,因此 MSI-H/dMMR 对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

MSI 与肿瘤的关系

带有 MSI-H 与 dMMR 异常的肿瘤分布相当广泛,可出现在结直肠、子宫内膜等多个部位。

MSI-H 比例高的肿瘤有子宫内膜癌、肠腺癌、胃腺癌,NSCLC 患者 MSI-H 的比例极低。

TMB 与 MSI 有什么关系?

绝大多数 MSI 不稳定的患者,TMB 都是高的;但是 TMB 高的患者,并不一定都是 MSI 不稳定的,还有相当一部分病人是 MSI 稳定型的。

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Genome Medicine 的 10 万例病例研究显示:MSI-H 的患者中,97% 的患者 TMB ≥ 10mut/Mb,83% 的患者 TMB ≥ 20mut/Mb。但是,反过来,只有 16% 的 TMB 高的患者被归类为 MSI-H。

这两种表型的共同出现高度依赖于癌症类型,在胃肠癌、十二指肠癌和小肠癌中肠腺癌,MSI-H 和高 TMB 几乎总是同时发生,而在黑色素瘤、鳞状细胞癌和肺癌中,高 TMB 相当常见,但 MSI-H 非常罕见。

对于不少癌种,如果单独只测 MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些患者的 TMB 是升高的,提示可以使用 PD-1 抑制剂进行治疗,如果不进行 TMB 检测,这部分患者可能就会失去免疫治疗的机会。

总结

PD-L1 具有一定预测性,但仅针对抗 PD1/PD-L1 治疗;

TMB 在多项大型临床试验中被证实与免疫治疗疗效相关,与 PD-L1 的检测可互补,但目前 TMB 预测仍存在特异性不足及局限性,需更多前瞻性研究验证;

 MSI-H/dMMR 在实体瘤中发挥着关键作用,但对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

作者:因果

编辑:晶晶王

封面图:站酷海洛plus


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编辑: 王晶晶

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