免疫治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，开发预测疗效的生物标志物，筛选获益人群，对实现肿瘤的精准治疗尤为重要。
一表读懂基本知识点
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PD-L1 检测存在什么问题？
PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题，不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值，难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。
蓝印计划的研究结果显示：
检测 PD-L1 表达的抗体 22C3、28-8、SP263 在检测率上有高度的一致性，这三种抗体及其检测平台的结果是否可以互相通用，目前仍未达成一致意见，而 sp142 染色阳性肿瘤细胞比其他 3 种抗体少，呈明显偏离状态。
TMB 高，免疫治疗效果一定好吗？
通常来说突变越多，则 TMB 越高，则更容易对免疫治疗发生响应。
2019.V1 版 NSCLC NCCN 指南推荐 TMB 作为评估 NSCLC 免疫抑制疗效的指标之一（基于 CheckMate227 研究结果）。
CheckMate-227 基于 TMB 分层的生存数据分析显示同样是 PD-L1<1%，在 TMB<10mut/Mb 亚组中，Nivolumab 联合化疗与单纯化疗组在 ORR、PFS 上均无统计学差异；但在 TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中，Nivolumab 联合化疗组的 ORR 达 60.5%，中位 PFS 达 6.2 个月，显著长于单纯化疗组。
在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中，Nivolumab+Ipilimumab 组、Nivolumab 单药组以及单纯化疗组的 PFS 获益趋势与上述相似，即免疫治疗单药或联合治疗，其 PFS 均优于单纯化疗。
CheckMate227 研究的目前数据可以支持 TMB ≥ 10mut/Mb 作为生物标记物指导人群筛选和免疫治疗。该 III 期临床研究首次证实了在预先定义的 TMB 高表达的 NSCLC 患者中，一线免疫联合治疗在 PFS 上表现出了优越性，提示 TMB 可作为一种重要的、独立的预测性生物标志物，可以鉴别出那些可能在 nivolumab 联合 ipilimumab 一线治疗中获益的 NSCLC 患者。
目前有研究指出，部分低 TMB 患者也能对免疫治疗产生应答，高 TMB 患者也未必表现很好的免疫治疗疗效，这取决于 TMB 突变的「质量」即 HLA 分型。
HLA 多样性越多，尤其是超亚型 HLA-B44 越多，能提呈新抗原的种类越多，免疫药物疗效越好。
但另有研究证实在 NSCLC 患者中，相比 HLA 无杂合子突变患者，克隆性 HLA 杂合子缺失的患者其突变水平更高，肿瘤细胞亚克隆表现也更明显，虽然其 TMB 水平表现更高，但是其免疫治疗却无效。
表明 TMB 预测免疫治疗疗效尚存在一定局限性，仍需更多的研究证实。
所有肿瘤都表现高 TMB 吗？
2017 年 Genome Medicine 发表一项关于 10 万例肿瘤基因标本的研究 。
发现全部肿瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb，如果以 20 mut /Mb 作为 TMB 高低的分界线，则有 20 个癌种超过 10% 的病人属于 TMB 高，提示可能对 PD-1 抑制剂敏感。
这 20 个癌种包括：
皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤 Merkel 细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B 细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。
MSI 与疗效预测
MSI（MSIL 和 MSH）与恶性肿瘤的预后、疗效预测密切相关。
2017 年 5 月美国 FDA 批准凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者，无关肿瘤原发部位及组织类型，都可以采用 pembrolizumab （PD-1 抗体）进行治疗。
尽管在实体瘤的发生发展中 MSI-H/dMMR 发挥着关键作用，但 MSI-H 在肺癌中的发生率很低，2016 年 ASCO 上报道仅为 0.4%～0.8%，因此 MSI-H/dMMR 对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。
MSI 与肿瘤的关系
带有 MSI-H 与 dMMR 异常的肿瘤分布相当广泛，可出现在结直肠、子宫内膜等多个部位。
MSI-H 比例高的肿瘤有子宫内膜癌、肠腺癌、胃腺癌，NSCLC 患者 MSI-H 的比例极低。
TMB 与 MSI 有什么关系？
绝大多数 MSI 不稳定的患者，TMB 都是高的；但是 TMB 高的患者，并不一定都是 MSI 不稳定的，还有相当一部分病人是 MSI 稳定型的。
Genome Medicine 的 10 万例病例研究显示：MSI-H 的患者中，97% 的患者 TMB ≥ 10mut/Mb，83% 的患者 TMB ≥ 20mut/Mb。但是，反过来，只有 16% 的 TMB 高的患者被归类为 MSI-H。
这两种表型的共同出现高度依赖于癌症类型，在胃肠癌、十二指肠癌和小肠癌中肠腺癌，MSI-H 和高 TMB 几乎总是同时发生，而在黑色素瘤、鳞状细胞癌和肺癌中，高 TMB 相当常见，但 MSI-H 非常罕见。
对于不少癌种，如果单独只测 MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些患者的 TMB 是升高的，提示可以使用 PD-1 抑制剂进行治疗，如果不进行 TMB 检测，这部分患者可能就会失去免疫治疗的机会。
总结
PD-L1 具有一定预测性，但仅针对抗 PD1/PD-L1 治疗；
TMB 在多项大型临床试验中被证实与免疫治疗疗效相关，与 PD-L1 的检测可互补，但目前 TMB 预测仍存在特异性不足及局限性，需更多前瞻性研究验证；
MSI-H/dMMR 在实体瘤中发挥着关键作用，但对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。
作者：因果
编辑：晶晶王
封面图：站酷海洛plus
参考文献
[1] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, Lee JS, Otterson GA, Audigier-Valette
C, Minenza E, Linardou H, Burgers S, Salman P, Borghaei H, Ramalingam SS, Brahmer
J, Reck M, O'Byrne KJ, Geese WJ, Green G, Chang H, Szustakowski J,
Bhagavatheeswaran P, Healey D, Fu Y, Nathan F, Paz-Ares L. Nivolumab plus
Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018
May 31;378(22):2093-2104. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. Epub 2018 Apr 16. PubMed
PMID: 29658845.
[2]Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A,
Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, Huang F, He Y, Sun J, Tabori U, Kennedy M,
Lieber DS, Roels S, White J, Otto GA, Ross JS, Garraway L, Miller VA, Stephens
PJ, Frampton GM. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape
of tumor mutational burden. Genome Med. 2017 Apr 19;9(1):34. doi:
10.1186/s13073-017-0424-2. PubMed PMID: 28420421; PubMed Central PMCID:
PMC5395719.
[3] 殷悦, 张羽白, 邢丽娜. 肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值 [J]. 中华老年多器官疾病杂志,2018,17(09):717-720.
[4]Alexa Schrock,Neelesh Sharma,Nir Peled,Jose Bufill,Gordan Srkalovic,David Spigel,David Fabrizio,Garrett Frampton,Caitlin Connelly,Mary Beth Lipka,Anna Belilovski,Jun Lo,Yali Li,James Sun,Kyle Gowen,Gregory Kalemkerian,Luis Raez,Sai-Hong Ou,Jeffrey Ross,Philip Stephens,Siraj Ali,Vincent Miller. MA14.01 Updated Dataset Assessing Tumor Mutation Burden (TMB) as a Biomarker for Response to PD-1/PD-L1 Targeted Therapies in Lung Cancer (LC)[J]. Journal of Thoracic Oncology,2017,12(1).
[5]Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, et al. Patient HLA classⅠgenotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy[J]. Science,2018,359(6375): 582-587. DOI: 10．
1126/science. aao4572．
[6]Giroux Leprieur E, Dumenil C, Julie C, et al. Immunotherapy revolutionises nonsmall-cell lung cancer therapy: results, perspectives and new challenges[J]. Eur J Cancer,2017,78: 16-23.DOI: 10.1016/j.ejca.2016.12.041．
[7] 闵慜, 吴霞.PD-1/PD-L1 阻断治疗及其疗效预测研究进展 [J]. 现代免疫学,2018,38(03):261-265.
[8] 李娟, 李崇义, 熊艳丽, 卢先锋, 戴楠, 张诗珩, 罗维, 李梦侠. 基于 TMB 对肺癌免疫治疗病例分析 [J]. 现代医药卫生,2018,34(14):2116-2118.
[9]Mcgranahan N,RosenthalR, Hiley CT, et al. Allelespecific HLA loss and immune escape in lung cancer evolution［J］. Cell, 2017, 171(6): 1259-1271. DOI: 10. 1016/j. cell. 2017. 10.001．
[10]Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100 000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J]. Genome Med, 2017, 9(1): 34. DOI: 10. 1186/
s1307301704242.
[11] 江美林, 彭文颖, 李佳, 陈柏林, 邬麟. 非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物研究进展 [J]. 肿瘤防治研究,2018,45(10):805-810.
[12] Geoffrey TG, Louis MW, Michael BA, et al. Predictive biomarkers for checkpoint
inhibitor-based immunotherapy[J]. Lancet Oncol 2016,16: e542-51.
[13]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair
deficiency[J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2509-20.
