直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率逐年上升，外科手术切除是其最基本的治疗手段。但对于非转移性的局部晚期直肠癌患者，单纯行手术治疗后肿瘤不易完整切除，且容易局部复发。近年来直肠癌新辅助治疗以其明确的治疗效果开始逐渐受到人们的关注。
9 月 20 日，全国临床肿瘤学大会暨 CSCO 学术年会在厦门盛大开幕。与会期间，复旦大学附属肿瘤医院朱骥教授以局部晚期直肠癌治疗的研究进展为主题做了精彩的学术报告。
目前，局部晚期性直肠癌的标准治疗模式为新辅助放化疗后行 TME 手术切除。放化疗常选用长程放化疗，方案为单次照射剂量在 1.8-2 Gy，总剂量 45-50.4 Gy，在 5 周半的时间内完成，放疗的同期选择佛尿嘧啶单药，放化疗结束后 6-10 周让患者选择根治性的手术。另外一种术前放疗为短程放疗，方案为单次采用 5 Gy 照射，连续 5 天，放疗完成后要求患者在一周内立即接受手术。相关的研究进展及亮点将从以下四个方面展开：
增——高强度治疗获取更好的肿瘤退缩
第一，化放疗期间增加药物。标准治疗中，放化疗同期会使用氟尿嘧啶或卡培他滨等药物，是否要采用联合用药呢？如奥沙利铂、伊立替康或新型靶向药物。
奥沙利铂无疑是目前研究最为透彻的药物。国内外已有的 6 项随机对照临床 III 期研究显示，联合奥沙利铂后，放化疗导致的毒性反应有显著提升；而从远期疗效来看， DFS 或 OS 联合奥沙利铂都未得到进一步的改善。因此对于奥沙利铂在新辅助治疗的主流观点认为其增毒不增效。
2018 年 ASCO 会议公布了最新的 PETACC-6 研究结果。若将 AIO-04 研究与 PETACC-6 研究进行对比，会发现两者研究设计相像，在同期化疗的药物选择有所不同，分别为 5-FU 和卡培他滨，奥沙利铂用法相同。pCR（病理完全缓解）结果前者显示增加，后者未增加。毒性反应前者显示未增加，后者增加。DFS（无疾病生存）前者显示增加，后者未增加。两个研究都进行了亚组分析， AIO-04 研究显示年轻的患者能够从奥沙利铂得到获益， PETACC-6 研究未发现年龄的亚组效益，德国亚组不获益。两项研究结果不一致，目前没有较好的解释，仍需要进一步的数据支持。
有两项关于伊立替康药物的临床 III 期研究正在开展，是英国的 Aristotle 研究和我院中心的 CinClare 研究。基于 UGT1A1 基因，开展了 CinClare 研究。Ⅰ期研究显示，对于*28 位点，若是 6/6 表型，伊立替康的周剂量能够从 50 mg/m2 增加到 80 mg/m2，若是 6/7 表型可增加到 65m/m2。III 期研究显示，当与卡培他滨单药对比时，卡培他滨单药组在 TRG 0 分的比例约是 18%，加上伊立替康后，TRG 0 分的比例可增加到 34%。但对于 TRG 3 分、放化疗未使肿瘤退缩的人群，单药组比例是 15%，加上伊立替康仍为 13%。它提示对于常规化疗不理想的患者而言，联合伊立替康用药，效果无进一步的提升。
奥沙利铂已有结论，伊立替康的两个 III 期研究尚未正式报道，靶向治疗相关研究未进入临床 III 期研。目前 NCCN 指南只推荐卡培他滨或氟尿嘧啶作为术前长程放疗的最佳单药。
第二，延长间隔期。最近发布的一项土耳其临床研究，纳入的患者在放化疗后，分为 4-8 周或 8-12 周进行手术。结果显示两个治疗组的手术并发症没有显著差异。延长间隔期，在中间加入化疗可提高病理完全缓解率。美国数据库和荷兰数据库也给出相同结果，放化疗后 12 周进行手术，是最好的病理完全缓解时间。2015 年发表在 lancet Oncol 的一项非随机对照研究显示，放化疗之后接受 0 周期、2 周期、4 周期和 6 周期的 FORFOX6 方案的化疗， pCR 呈阶梯状的上升，从 18% 一直增到 38%，手术并发症未有显著性增加。
间隔期加化疗是一个不错的选择，能否把化疗再进一步的向前，在放化疗后进行诱导化疗？今年发表在 JAMA Oncol 的 MSKCC 的回顾性研究，将 2009-2015 年的 811 例患者分成了 4 组，对比诱导化疗的患者和新辅助放化疗后做手术的患者，结果显示 CR 率（包括 PCR 和维持＞12mde CCR）两组为 21% vs 36%。MSKCC 还在开展一项临床二期随机对照研究 OPRA, 来比较间隔期化疗和诱导化疗究竟孰优孰劣。
小结：目前仍然推荐氟尿嘧啶类药物单药联合放疗；放疗同期奥沙利铂「增毒不增效」、伊立替康值得期待、靶向治疗数据不足；延长间隔期并前移化疗，可提高 PCR 及治疗依从性；TNT 整体策略值得进一步探索。
减——去放疗、去手术改善生活质量
第一，Watch&Wait 治疗策略。该策略最早是由巴西圣保罗大学的 Habr-Gama 教授提出来的，在她的研究显示直肠癌放化疗后获得临床完全患者（cCR）的患者采用 Watch&Wait 有一个比较不错的长期随访的结果。但该结果在欧美受到了广泛的质疑，研究显示，如果临床评价为 cCR（临床完全缓解），直接手术后真正 pCR 的患者只有 36%，仍不太安全。
关于评估的影像学策略、确定 cCR 的时机及及时发现肿瘤再生长的随访策略尚未达成国际共识。新辅助治疗时间的时间和化放疗剂量的选择在各项研究中都有很大差异，导致了 cCR 率相差很大（10-78%）。因此，高级临床专家合作发起、成立了国际观察和等待数据库，涵盖了全世界较多的中心，包括复旦肿瘤和中山肿瘤，来收集所有可用的数据。
2018 年 lancet 主刊报道了该数据库的结果，共纳入了 880 例 cCR 的患者，来自于 15 个国家、47 个参与中心，中位随访时间 3.3 年，2 年的复发率 25.2%，其中 88% 的复发在 2 年以内，97% 的复发局限在肠壁内，最终 8% 的患者出现了远处转移，5 年 OS 85%，5 年的生存率 94%。我院中心目前对于 cCR 后采用观察等待策略的患者主要有 5 条标准：低危不适合做保肛切除者，患者有较强的保肛意愿；依从性较好；放化疗后能准时到医院复诊；肿瘤初始负荷较小；放化疗后肿瘤有显著退缩。
第二，局部切除是否更优？大型数据库显示 97% 的复发部位局限在肠壁内，若观察等待策略仍然激进，那进行局部切除，切掉可能复发的病灶，效果是否会更好？2017 年刊登在 lancet 的一篇研究 GRECCAR 2 回答了这一问题，新辅助放化疗后临床评价降期为 ypT1，同时肿瘤最大径＜2 cm 的患者，能否用 LE（局部切除）替代 TME 手术。
虽然该研究结果为是阴性，并未能证明 LE 优于 TME，但研究本身存在问题，入组人群选择不够合理导致接受局部切除的患者最终有 1/3 的患者不得已补充做了 TME 手术，而 LE 后做 TME 的功能学预后会更差。该项研究仍提供了有价值的信息：这是全球第一个 III 期多中心 RCT 临床研究， LE VS TME；患者更倾向于器官保留，如 LE 组中有 73/74 接受 LE，而 TME 组仅有 60/71 接受 TME。
第三，能否把化疗从辅助化疗阶段向前挪到新辅助化疗阶段，进行诱导化疗？有一项 FOWARC 研究，将患者随机分为 3 组，分别为 5-FU 联合放疗、FLOFOX6 联合放疗和单纯的 FLOFOX6 方案。从近期疗效看，三组 pCR 率有比较明显的差别，FU 联合放疗 13.1%，FLOFOX6 联合放疗 29.1%，单纯的 FLOFOX6 只有 6.9%；三组的降期率较为接近。今年报道了长期的预后，局部复发率、DFS 和 OS 三组没有显著差别。但为 pCR 的提高未能转化成 DFS 和 OS 的获益，这个问题值得进一步探究。
总结来说，无论「去放疗」、「去手术」均不能一概而论，需要探寻真正获益人权；CCR 后观察或等待或局部切除、配合密切监测、可改善生活质量并取得理想预后；新辅助化疗对于分期早，手术为基石的患者值得进一步探索其价值；精确的影像学支持必不可少。
预测——寻找 Biomarker 区分敏感人群
目前有许多研究宣称，已找到 biomarker 可将患者分为有疗效和无疗效的组别，从而预测患者在新辅助治疗中的差异。2016 年 ESMO 会议中有一场辩论，某项研究的辩手列举了 5 个通过基因组学找到 biomarker 的研究，每个研究都声称找到一个 biomarker，这些指标能够帮医生筛选从治疗中获益的患者。但将该研究放在一起来看，已找到的 biomarker 基本上不重叠。做研究的次数越多，假阳性结果概率越大。要验证结果是否为真阳性，要看能否被外部数据重复。综上该研究假阳性结果可能性较大。
除此，在影像组学和代谢组学方面，北京大学肿瘤医院和我院也做了一系列的研究，但已找到的 biomarker 究竟能否真正用于临床实践，还需要更多的数据来加以支持。
探索性研究寻找 biomarker 是精准医疗的一个重要的基础，外部数据验证是不可或缺的。但目前在结直肠癌新辅助治疗领域还没有公认的 biomarker 能够用于临床治疗的指导。
辅助治疗如何选择
新辅助放化疗后，辅助治疗如何选择，主要来自于 ADORE 研究的数据更新。该研究是一项随机对照 II 期研究，旨在探讨局部进展期直肠癌新辅助放化疗后，术后病理分期为 ypII-III 期的患者（纳入 321 位患者），FOLFOX 辅助化疗对比 5FU+亚叶酸钙（FL）辅助化疗对 3 年 DFS 的影响（初步研究结果 2014 年已公布）。从今年的报道来看，直肠癌新辅助放化疗后术后分期为 ypII-III 期的患者，术后 FOLFOX 辅助化疗对比 5FU 单药辅助明显改善了 DFS。将患者分为 II 期、III 期来看，III 期的患者获益更多，II 期的患者有所获益，程度相对较小。
小结：
术前化放疗是局部晚期直肠癌的标准治疗；但该群体是一个满足异质性的的群体，单一的治疗模式并非最佳选择；治疗方案需要综合治疗目标、患者的意愿来决策；影像学及分子生物学的发展促进精准分层；生命的延长和生活质量的改善并重。
