陈功教授:结直肠癌寡转移及其治疗

2018-12-04 06:45 来源:丁香园 作者:
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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,根据世界卫生组织(WHO)统计,结直肠癌是男性第二位和女性第三位常见的恶性肿瘤。复发和转移是结直肠癌预后不佳的主要因素。但随着治疗手段的不断进步,许多结直肠癌复发转移的患者同样可能治愈,寡转移就是其中一种可能治愈的复发转移类型。

9 月 20 日,全国临床肿瘤学大会暨 CSCO 学术年会在厦门盛大开幕。与会期间,中山大学附属肿瘤医院陈功教授以结直肠癌寡转移为主题做了精彩的学术报告。

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寡转移的概念及其对 mCRC 治疗策略的影响

2014 年 ESMO 指南率先提出以目标为导向的治疗策略,将转移性结直肠癌患者分为四个组并给出相对应的治疗方式。2016 ESMO mCRC 共识中最显著的改变是将四期肠癌以寡转移为主的病人称之为局限性转移。指南用分类替代传统分组,根据患者状况分为 fit 和 unfit,表明属于 fit 的患者需要进行强度较高的治疗;根据疾病分为寡转移和广泛转移。这个改变是基于多年的临床经验:第一,全身治疗效果较为明显;第二,治疗后才能判断患者生存情况,不能事先将疾病分出等级。近年来,由于外科手术切除、视频消融、立体放化疗等局部治疗手段的发展与完善,可控制的病情比例逐渐增大。因此,可以发现指南中治疗目标也从以 R0 为中心调整到了 NED(无瘤状态)。

寡转移最早由芝加哥大学生物科学系前主任 Samuel Hellman 和医学中心放射和分子治疗科主任 Ralph Weichselbaum 在 1995 年提出,指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段,在这个阶段中,原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤,通常 ≤ 5 个。寡转移代表潜在的可治疗状态,治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗,同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。这种寡转移的治疗首先在肺癌、乳腺癌、前列腺癌运用的比较广泛。结直肠癌寡转移最早由 2015 ESMO 指南提出、 2016 系统阐述,通常指转移部位 ≤ 2 个,转移病灶 ≤ 5 个。但转移病灶 6 个不是寡转移吗?答案不绝对,总之寡转移的核心含义就是为数不多的远处转移。它的概念也有延伸,如寡复发、同时性寡转移、寡进展。

临床上将寡转移分为三种类型:同时性寡转移、异时性寡转移、广泛转移全身系统治疗后诱导形成寡转移。转移部位以肝、肺、非区域淋巴结为主。反映病情和指导治疗,是寡转移概念提出的重要性。如果一位患者定义为寡转移,其治疗终点就是达到 NED(无肿瘤状态),治疗原则是全身治疗+局部治疗(包括手术),治疗核心是最佳的围手术期治疗方案。

对于所有的寡转移患者,除手术外,均应考虑积极的局部治疗,可以和手术联合使用;如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的寡转移,更应积极应用各种局部治疗手段配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括:各种消融术(射频、微波、冷冻等)、立体定向放疗(SBRT)、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。

mCRC 寡转移的治疗思路:全身治疗与局部治疗

寡转移的治疗思路是:多学科团队(MDT)是必要模式;判断肿瘤生物学特征,筛选寡转移状态患者;系统(全身)治疗是基础;在局部治疗争取 R0 或 NED 的前提下,局部治疗的损伤最小化。同时性寡转移、异时性寡转移、广泛转移全身系统治疗后诱导形成寡转移也都根据其特点有基本的治疗思路。

mCRC 寡转移(OMD)患者的标准治疗流程是:从诱导应答的角度来说选用最好的全身治疗;6-8 周时评估,在「反应最佳」 时间时也评估获得的最佳治疗策略;局部毁损性治疗的「工具箱」选择(外科手术,侵入性局部消融,包括射频消融、微波消融),精准放疗,栓塞手术;考虑(推荐)继续全身治疗。

mCRC 寡转移(OMD)患者的标准治疗流程是:对于初始不能切除/不能达到 NED 患者,从诱导应答的角度来说选用最好的全身治疗;6-8 周时评估,在「反应最佳」 时间时也评估获得的最佳治疗策略;局部毁损性治疗的「工具箱」选择(外科手术,侵入性局部消融,包括射频消融、微波消融),精准放疗,栓塞手术;局部治疗后考虑(推荐)继续全身治疗,但总疗程控制为 6 个月。对于初始可切除/可 NED 的寡转移患者,相对较难处理,首先进行全身治疗,还是直接局部治疗,存有争议;建议根据切除难度和预后信息—CRS 评分做出判断, 困难切除者,均应先行全身治疗,使肿瘤退缩后再考虑局部治疗。容易切除者则考虑 CRS 评分,0-1 分可以考虑直接做局部治疗,3 分以上先做新辅助治疗再行局部治疗。

mCRC 以 NED 及局部治疗为核心的策略也适用于 OMD。将寡转移分为可 NED 的和初始不可 NED 两类。可 NED 选用手术/局部治疗或新辅助化疗。对于初始不能达到 NED 的患者先进行转化性治疗,进行多学科的评估,可切除者进行手术/局部治疗,不可切除者再进行转化性化疗。对于初始不能 NED 的患者应进行实施评估,治疗中期再次评估。

总结来说,在临床治疗中,我们将晚期肠癌的患者分为寡转移和非寡转移。对于寡转移者看能否达到 NED,可 NED 者判断先做新辅助化疗还是直接做局部切除。不能达到 NED 者,首先要积极做转化治疗,转化后再进行手术。对于维持寡转移者要用局部治疗使其达到 NED。对于非寡转移的患者,采用系统治疗,治疗后评估是都转化为寡转移或达到可 NED 状态。若不能,进行姑息性系统治疗。2015 ESMO 指南中表明,初始可切除 mCRC 新辅助治疗要靶向选择,不可一刀切,要区分具体情况;对于容易切除且预后良好者,不主张靶向;对于困难切除或预后不良者,应该增加靶向。

mCRC 转化治疗分为技术性转化治疗和生物学行为转化治疗。技术性转化成功的预期概率相对较高;生物学行为转化成功多为意外或偶发。总的来说,寡转移基本涉及的是技术性转化,如果非寡转移要变为寡转移,一定要通过生物学行为转化。

在做转化治疗决策时,需要考量因素如下:考量患者的因素包括身体状态和疾病状况;考量转化后局部治疗手段的倾向性,手术为主或手术+局部毁损或非手术局部治疗为主,总的来说预后越差的病人,越要避免过大的手术,倾向选择非手术局部治疗;考量具体全身治疗方案的影响因素,包括最佳模式、影响因素、基因状态、原发瘤部位等,总的来说要选择高效、低毒、安全、经济的方案。

我认为转化治疗的基本思路有三点:需要好的身体,能耐受强烈的治疗;需要有好的方案,高的有效率,化疗+靶向;需要好的肿瘤生物学行为,能被治疗控制。这三点缺一不可。

我院团队临床治疗时,对于 mCRC 转化治疗的决策首先看基因型,对于 RAS/BRAF 野生型的患者,对于左半原发瘤的首先采用两药+Cet,右半原发瘤首先选择三药+/-Bev。如果这些方案不可行,再来考虑其他可选方案。对于 RAS 或 BRAF 突变型选择三药+/-Bev 治疗。

治疗中一旦转化成功,我们会采用局部治疗手段。手术也是一种局部治疗,且是最重要的局部治疗手段,它的毁损效果最好,但创伤也最大。临床医生心中的排序,首位定是手术,手术切除后容易进行评价。其他的局部治疗手段包括消融治疗和立体定向放疗。再次之是局部区域治疗,包括栓射性治疗和区域化疗。这些毁损肯定小于手术。效果越好创伤越大,要与患者明确优先保证疗效还是安全性。

mCRC 寡转移的生物学行为筛选

对于外科医生,如何筛选以寡转移为代表的晚期肠癌患者,进行相关的手术,让患者受益更久,是很重要的部分。技术因素决定了近期效果,也就是 mCRC 可切除性;肿瘤学因素决定了远期疗效,也就是 mCRC 可治愈性。换言之,能不能切除是近期疗效,与能不能治好是两件事情。但局部治疗是获得长期生存的最重要的手段。

影响 mCRC 转移瘤切除术预后的因素有肿瘤临床病理参数(CRS,复发风险评分)、原发瘤部位、基因层面、新型标志物、肿瘤倍增的时间、对治疗的发硬、治疗后的肿瘤病理退缩等,以及最重要的肿瘤治疗模式的影响。

评估肿瘤的生物学行为,又称为瘤品,包括肿瘤部位的影响、对治疗的反应、基因状态、复发风险评分等。预后评估就是筛选生物学行为的过程,最佳手段就是全身治疗的疗效和持续时间。比如患者是基因突变,但化疗效果很好,就是瘤品好。筛选好的患者进行积极的局部治疗,筛选差的患者避免过度积极治疗(尤其是手术)。

小结

优化结直肠癌寡转移的治疗,需要仔细评估预后及生物学行为;合理布局全身治疗与局部治疗的顺序;使用积极、有效的全身治疗方案(化疗、靶向);选择合理的局部治疗手段(手术、其他)。这个过程中,有效的全身治疗+积极的局部治疗缺一不可。寡转移患者要以以 NED 为治疗目标;非寡转移患者要想尽办法变为寡转移。

编辑: 张宇萱

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