患者OS与TPP结局
研究要点：
- 本研究对对布立尼布及索拉非尼在一线治疗HCC的应用进行了对比考察。
- 研究剂量为每日口服两次400 mg索拉非尼或每日口服一次800 mg布立尼布。
- 研究未达到布立尼布OS不劣于索拉非尼的主要终点，但两种药物具有类似的抗肿瘤活性。
- 研究表明，布立尼布具有可接受的安全性，但其耐受性差于索拉非尼。
在2013年8月26日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上，英国利物浦大学转化医学研究所的Philip J. Johnson博士等人公布了BRISK-FL临床III期试验的最终结果。布立尼布为一种针对血管内皮生长因子与成纤维细胞生长因子受体的双重抑制剂，而这两种细胞因子受体均与肝细胞癌的发病机理存在关系(HCC)。这项随机、双盲跨国临床III期试验对布立尼布及索拉非尼在一线治疗HCC的应用进行了对比考察。中国人民解放军南京八一医院秦叔逵教授、中国人民解放军307医院徐建明教授、广东省人民医院陆骊工教授及四川大学华西医院的严律南教授等人参与了该项研究。
该研究对未接受过全身性治疗的晚期HCC患者进行了随机分配(分配比例1:1)，患者接受每日口服两次400 mg索拉非尼(n = 578)治疗，或接受每日口服一次800 mg的布立尼布(n = 577)治疗。研究主要终点为总生存率(OS)。次要终点包括治疗至进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)、基于实体瘤疗效评价标准改良版(mRECIST)确定的病情控制率病情控制率(DCR)以及安全性。
根据预定界值(HR的CI上限≤ 1.08)，该研究未达到符合方案集人群(n = 1,150)通过布立尼布治疗后OS不劣于索拉非尼的主要终点。索拉非尼组患者中位OS为9.9个月，布立尼布组患者为9.5个月。两研究组在TTP、ORR及DCR方面结果类似。索拉非尼组与布立尼布组患者最常见3/4级不良事件为低钠血症(分别为9%及23%)、AST升高(17%及14%)、疲劳(7%及15%)、手足皮肤反应(15%及2%)以及高血压(5%及13%)。由于索拉非尼组与布立尼布组患者分别出现了33%及43%的不良事件，且两组分别有50%及49%的剂量降低率，最终中止了此项研究。
最终该研究未达到布立尼布OS不劣于索拉非尼的主要终点。然而研究人员根据疗效方面的次要终点发现，两种药物具有类似的抗肿瘤活性。此外，布立尼布具有可接受的安全性，但其耐受性劣于索拉非尼。
研究背景：
肝细胞癌(HCC)为世界第三大癌症相关致死诱因。患者常为无法切除、复发或转移性HCC病情，业已证明，化疗对此类患者并不具有疗效。由于HCC为一种血管化肿瘤，因此一种治疗手段即是将血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)作为靶点。索拉非尼为一种靶点为多种信号通路(包括VEGF信号通路)的多激酶抑制剂，该药为目前唯一证明确定在一线治疗晚期HCC中可取得总生存获益(OS)的全身性药物。然而索拉非尼的病情控制期较短，部分患者对索拉非尼不耐受，并且患者的中位生存率仍短于1年。因此，目前晚期HCC患者亟需一种更有效的一线治疗药物。
与VEGF类似，成纤维细胞生长因子(FGF)也是HCC血管生成过程中的一种关键性驱动因素。FGF可对肿瘤产生直接和间接效应。血管生成的替代信号通路，如FGF的上调可在VEGF靶向治疗过程出现的规避抗性方面发挥作用。需要指出的是，已证明对于小鼠HCC模型，抗FGF与抗VEGF抗体联合用药具有累积的抗肿瘤活性。因此，针对VEGF与FGF的靶向治疗相较于针对VEGF的单项阻断具有一定的治疗优势。
酪氨酸激酶抑制药物布立尼布是一种针对FGF及VEGF信号通路、具有口服活性的选择性双重抑制剂。该药对于多种肿瘤类型，包括肝癌均具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖效果。此外对存在索拉非尼抗性的HCC异种移植模型，布立尼布也具有一定抗肿瘤活性。一项临床II期研究结果表明，无论对于此前未接受过治疗的晚期HCC患者，还是对于之前经抗血管生成治疗失败的患者，布立尼布均具有抗肿瘤活性。
在针对经索拉非尼治疗失败HCC患者进行的BRISK-PS临床III期试验中，尽管与安慰剂相比，布立尼布并未显著改善患者OS，但该药可改善患者治疗至进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)、基于实体瘤疗效评价标准改良版(mRECIST)确定的病情控制率病情控制率(DCR)。本文中，作者报告了一项针对无法切除晚期HCC患者进行的临床III期研究结果，本研究对比考察了布立尼布与索拉非尼在一线治疗方面的应用。
