喻风雷
胸心外科专家，博士生导师。现任中南大学湘雅二医院普胸外科主任、湖南省普胸外科疾病研究室主任，兼任中国医师协会胸外科分会常委，湖南省医学会胸外科学专业委员会首任主任委员。
2018 年 9 月，在湘雅二医院主办的「海峡两岸医药卫生交流协会胸外科年会」上，因合生物作为临床研究合作伙伴，发布了一项关于 ctDNA 与肺结节良恶性鉴别及肺癌分期的多中心临床研究的报告。同期，喻主任以通讯作者发表了《多中心临床试验 ctDNA 超深度 NGS 测序进行肺小结节良恶性及肺癌早期检测应用》，被 CSCO 创新专区接收为 poster。丁香园与湘雅二院喻风雷主任就这一话题进行了交流。
肺癌的高发病率和高死亡率
肺癌是我国乃至全世界发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，过去的 30 年，我国肺癌的发病率增长了 465%。截止到 2017 年，我国肺癌发病率已经上升到 80 万例，占全球肺癌发病率的 40%，而死亡人数已经达到 70 万例，占全球肺癌发病死亡人数的 40% 左右，发病率和死亡率几乎接近。更有甚者，我国肺癌发病率正以每年 26.9% 的速度增长，预计到 2025 年，中国每年仅死于肺癌的人数将接近 100 万人。
为什么肺癌在我国如此高发？
喻主任解释道，除了吸烟、雾霾等环境因素外，在医疗手段干预，尤其是肺癌早筛方面，我们与其他欧美国家相比要落后许多。有研究表明，早期肺癌患者的治愈率可达 80%，但是晚期患者 5 年生存率仅为 4%。而在我国肺癌确诊时 80% 已是中晚期，因此肺癌的早期诊断、早期治疗是我们目前提高肺癌治疗效果的关键。
亟需一种肺癌早期诊断的辅助手段
肺癌的发生发展是一个长期的过程，先后经历基因变异、细胞变异最后到组织变异。
传统的影像学、病理学等检测手段需要在组织变异后才能检测到，而且这些检测手段都或多或少的存在不足，比如影像学手段存在辐射，而且只能检测生长到一定大小的肿瘤；病理活检作为一种侵入式检测手段，不能反复取样、容易引起气胸等。
所以亟需一种可以不受取样限制，同时还可以在早期就反映肺癌发生发展过程的技术。
液体活检被认为是最合适的手段，作为一种非侵入式的检测手段，液体活检通过采集患者的血液、尿液等体液标本，检测其中的循环肿瘤细胞 (CTC)、循环肿瘤 DNA(ctDNA) 和外泌体等来判断肿瘤发生发展过程，从而对肿瘤进行辅助诊断和治疗。
湘雅二院与因合生物强强联手
ctDNA 是体液中循环游离 DNA(cfDNA) 的一种，是人体血液中存在的游离的 DNA 片段，这些片段携带很多关于肿瘤的信息，包括基因突变、缺失、插入、重排、拷贝数异常、甲基化等，能够揭示肿瘤的遗传信息、准确反映肿瘤组织的异质性及肿瘤负荷，并可在同一患者身上反复取样，具有潜在的长期纵向监测能力。
喻主任介绍，与因合生物的结缘始于 2017 年 10 月，当时，因合生物发起了「先知计划 2.0」项目之「肺影追凶」——通过 ctDNA 检测进行肺小结节良恶性辅助诊断的多中心临床试验。该计划入组约 3000 例患者，通过 ctDNA 检测技术，对患者的肺小结节进行良恶性辅助诊断。
随着影像学技术在临床上的应用不断成熟，越来越多的肺部结节被检测到，但是这其中大约 80% 都是良性结节，并不需要治疗；只有很小一部分是恶性结节，这一部分就需要尽早采取措施。目前，对肺结节良恶性的诊断是一个令临床头疼的问题，只有准确定性的判断才会避免对良性患者的过度治疗以及对恶性患者的及早治疗。
「我们得知因合生物这个项目后很是激动，如果可以把这个难题攻克，不管是从患者本身还是社会经济效应都会有很大的影响，所以二院与因合生物决定结合双方优势，共克难关。」喻主任如是说。
ctDNA 检测在肺小结节良恶性辅助诊断方面的应用
为了保证结果的可靠性，本项目严格按照 ICH 标准来开展。同时，为了充分达到肺癌早诊早筛的目的，该项目选择的入组患者超过 80% 是早中期患者，另外还包括一小部分良性肺结节的患者。对这些入组患者进行术前术后抽血，然后通过因合生物独有的 Sec-Seq®超深度靶向捕获测序技术进行血液 ctDNA 检测。在分析方面，因合生物还借助人工智能（AI）模型，结合家族史、蛋白标志物、既往史等因素进行多维辅助诊断分析。
目前该临床研究已取得阶段性成果，这个结果也是非常振奋人心的。一共对第一期 192 例入组患者进行检测，包括 136 例早期肺癌患者以及 56 例良性病变患者。具体结果大致总结为以下几点：（1）通过这些结果可以看出年龄与肺癌的良恶性有很大的相关性，肺癌良性患者是平均 50 岁，癌症的是 59 岁，大概差了 10 岁，有很显著的差异；（2）从临床各期的基因负荷变化来看，基因的突变符合与肿瘤的进展密切相关，随着肿瘤分期越高，则突变个数越多；（3）我们的研究结果显示，入组的肺癌患者最常见的突变都是集中在 TP53 和 EGFR 这两个基因上，这跟全世界这几十年里报道的非常非常多的案例结果完全一致；（4）针对已知的驱动基因进行分析，EGFR 和 KRAS 是最常见的基因突变，这与前期的已知研究也是一致的。而且血浆 ctDNA 和 FFPE 样本的结果一致性非常高；（5）增加 AI 多维辅助诊断模型结合多种因素进行分析后检出率从 60% 多提高到 80%。这个检出率优于 Grail 公司的 50%-60%，而且本次实验到的样本大部分集中在早期，更符合肺癌早筛的标准。目前已经先后在美国的临床肿瘤学会的年会 ASCO 和中国的临床肿瘤学年 CSCO 上做了相关摘要发表、目前也已经作为文章在线发表。
这说明 ctDNA 检测结合人工智能辅助诊断分析在肺癌早期诊断中具有极高的特异性和敏感性，有望达到早筛、早诊、早治的效果。
ctDNA——临床检测技术的一颗新星
目前 ctDNA 在癌症靶向用药指导方面的应用相对成熟，通用 ctDNA 检测到驱动基因变异位点，找到相应的靶向药，实现肿瘤的个体化治疗。
在癌症早筛方面，喻主任对 ctDNA 检测以及 AI 多维信息分析模型的临床运用前景非常看好，特别是再加上影像学，将成为最有前途的诊断方法。喻主任介绍，下一阶段的临床试验中准备加入影像学等更多因素，将检出率再升级。目前一些初步数据显示，结果非常不错。即使是现阶段 80% 的检出率，如果有更多的临床数据支撑，证明这一结果，我们相信也可以在临床上应用起来。
目前虽然组织活检是小结节良恶性诊断的金标准，但有一部分患者不适合进行活检，比如身体的原因承受不住、结节太小无法取样。如果我们的这个结果加大样本量进行临床验证成功后，就可以在临床上推广。这样可以实现肺癌的早筛早诊，并且进行个体化治疗，提高病人存活率。
除此以外，ctDNA 检测能够对肿瘤患者的治疗效果进行实时监控，特别是在追踪肿瘤转归、转移和复发的方面，也可以对肿瘤的演化和适应性改变进行监控。在最近大热的免疫治疗领域，ctDNA 也大有可为，通过 ctDNA 来判断肿瘤的基因突变负荷，肿瘤的基因突变负荷越高，免疫治疗效果会更加理想。
通过长期的合作，喻主任对因合生物的严谨性、科学性非常认可。无论是技术创新能力，还是立志于肿瘤早筛的决心，都让人敬佩。因合生物创立的初衷就是为了让癌症在早期就被发现，并使其得到有效的治疗，这也是这几年以来因合一直坚持的宗旨。喻主任还爆料，因合生物发起的先知计划 2.0 中，除了肺癌之外，还包含了将癌症早筛的研究范围扩大到消化道肿瘤，瞄准中国十大高发癌种。
走近因合生物——将癌症扼杀在萌芽
因合生物的使命和愿景是将癌症在早期检测出来，从而提高癌症的治疗效果和癌症病人的生存期。创始人贺建奎博士早年在国外深造时，发现早期肿瘤术后 5 年生存率可达 80%～90% 以上，而晚期病人的 5 年生存率低于 5%。那如果将精力放在肿瘤早筛方面，也许会有不一样的效果。结合当时刚刚开始兴起的肿瘤液体活检技术，他回国筹资在 2016 年创办了因合生物技术公司。
因合生物推出了「先知计划」——采用超过 600 个基因的大 panel，使用 Sec-Seq®超深度靶向捕获测序技术（50000×），全面、高灵敏度地分析血液中的 ctDNA, 用以比较高风险人群、早期癌症患者与健康人群的 ctDNA 图谱的差异性，并以此为基础进一步开发癌症早期检测产品。该计划开展了近 2 年的时间，在肺癌早期诊断领域取得了不俗的结果。
「将癌症扼杀在萌芽」，让中国人尽早免受晚癌的痛苦。这是肿瘤医生所追求的理想，也是因合生物所努力的目标。正是因为因合生物对于临床和科研的不懈坚持与锐意进取，在当下 ctDNA 检测市场良莠不齐的竞争环境中才能脱颖而出。
喻主任补充道，也正是因合生物对于临床高标准的坚持，才让双方的合作十分和谐通畅。相信在未来，随着技术的进一步提升，肺癌也许能摘掉「第一杀手」的帽子，更是让国人能免于巨大的癌症对于生命和经济造成的痛苦。
