甲状腺书院特推出「月旦评」栏目，每月 1 期，盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展，摘取精华、捋清重点，为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。
利用 PUBMED 和 CNKI 数据库，进行时间设定（2018 年 10 月 1 日 ～ 10 月 31 日），检索甲状腺相关文章。经统计，10 月共发表甲状腺相关文章 621 篇（英文 480 篇，中文 141 篇），其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节文章占据半壁江山。
上一期，我们邀请到湖南省人民医院乳甲外科张超杰教授为我们进行点评，其中「难治性分化型甲癌将来或可治愈」引人关注。
本期我们遴选其中精华文章 10 篇（按影响因子从高到低进行排序），特邀请到上海市第六人民医院陈立波教授进行点评，以飨读者。
NO.1
EIF1AX and RAS mutations cooperate to drive thyroid tumorigenesis through ATF4 and c-MYC.
EIF1AX 和 RAS 突变通过 ATF4 和 c-MYC 协同驱动甲状腺肿瘤的发生
文章来源：Cancer Discov
影响因子：24.37
作者：James A. Fagin
作者单位：Department of Medicine and Human Oncology and Pathogenesis Program
翻译起始是由 cap 结合和 43S 预引发复合物（PIC）协调的。真核启动因子 1A（EIF1A）是募集三元复合物和组装 PIC 的关键。复发性甲状腺乳头状癌 EIF1AX 突变与其他驱动者（包括 RAS）相互排斥。EIF1AX 在晚期甲状腺癌中富集，并与 RAS 有惊人的共存现象，RAS 在小鼠和同源细胞系中协同 EIF1AX 诱导肿瘤发生。C 末端 EIF1AX-A113 剪接突变是晚期甲状腺癌中最常见的突变。EIF1AX-A113spl 异构体稳定 PIC 并诱导细胞应激传感器 ATF4 抑制 EIF2α 磷酸化，使蛋白质合成普遍增加。通过 EIF1AX-A113spl 增强实现 RAS 稳定 c-MYC。ATF4 和 c-MYC 诱导氨基酸转运蛋白的表达，增强 mTOR 对氨基酸的敏感性。这些相互增强的事件可产生对 MEK、BRD4 和 mTOR 激酶抑制剂的治疗易感性。
专家点评
EIF1AX 是起始复合物中唯一在癌症中反复发生突变的成分。在低风险甲状腺肿瘤中也发现了 EIF1AX 突变。EIF1AX 突变常和 RAS 突变共存于高风险、致命的甲状腺肿瘤，如 PDTC 和 ATC。该研究发现 c-MYC 和 ATF4 在 EIF1AX-RAS 通路中共同调节氨基酸转运蛋白，特别是 ASCT2 和 LAT1，可导致 mTOR 活化。虽然 mTOR 激酶抑制剂目前尚未被批准用于甲状腺癌，本报道为 mTOR 和 MEK 抑制剂联合治疗提供了强有力的理论支持和基础研究数据，相关临床试验值得期待。
NO.2
Is Less More? A Microsimulation Model Comparing Cost-effectiveness of the Revised American Thyroid Association's 2015 to 2009 Guidelines for the Management of Patients With Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.
少即是多？微观模拟模型比较美国甲状腺协会 2015 年和 2009 年甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南在患者管理方面的成本/效益。
文章来源：Ann Surg
影响因子：9.20
作者：Craig White
作者单位：Graduate School of Arts and Sciences, Harvard University, Cambridge
在美国，甲状腺癌的诊断率增加了 3 倍而死亡率仅略有上升。2015 年 ATA 发布了修订版指南，建议对甲状腺微小乳头状癌（PTMC）进行主动监测，并对较大的单灶性肿瘤进行甲状腺腺叶切除。作者构建了一个模型来评估比较 ATA2015 版指南与 2009 版指南的性能，效应指标包括预期寿命、质量调整寿命年、费用和手术不良事件发生频率。结果发现，2015 版指南以较低的花费（$14,752 vs $20,126）带来更长的质量调整寿命（13.09 年 vs 12.43 年）。尽管甲状腺癌死亡率高于 2009 版指南，但可被其手术死亡人数的减少所抵消，最终 2015 版指南的患者平均预期寿命更长。因而，就主动监测和手术范围而言，ATA2015版成本/效益更好。
专家点评
2015 版 ATA 指南建议对 PTMC 进行主动监测，对较大的单灶性肿瘤进行腺叶切除术。此外，为了降低可能的手术并发症和潜在开支，建议减少甲状腺全切术，提高腺叶切除术的比例。该研究模型估测每 10 万名甲状腺结节人群中约 7.4 万人适合进行主动监测。在因甲状腺结节而接受手术的患者中，55% 的患者更适合甲状腺腺叶切除术而非甲状腺全切术。值得注意的是，即使有 5% 的患者最初接受过腺叶切除术，倘若后期仍需进行补充甲状腺全切术，其生存质量和支出仍可获益。当然，本回顾性研究尚难以消除合并研究的异质性，比如：病例来源不同、经济文化水平不一致、病例选择标准不同等。
NO.3
131I as adjuvant treatment for differentiated thyroid carcinoma may cause an increase in the incidence of secondary haematological malignancies: an "inconvenient" truth.
131I 作为分化型甲状腺癌的辅助治疗可能会导致继发性血液系统恶性肿瘤发病率增高：一个「麻烦」的事实
文章来源：Eur J Nucl Med Mol Imaging
影响因子：7.70
作者：Frederik A. Verburg
作者单位：Department of Nuclear Medicine, University Hospital Marburg
在过去 75 年里，131I治疗（RAI）在分化型甲状腺癌（DTC）的治疗中发挥了重要作用。但 RAI 可能也有长期的副作用和并发症。上世纪 50 年代就有 RAI 治疗 DTC 发生白血病的首次报告，随后更多研究报道了 RAI 在诱导继发肿瘤中的不同结果。理论上，131I对骨髓这种高度增殖组织的 DNA 损伤可能会在较长时间内诱发恶性肿瘤，然而也有证据表明 RAI 后血液 DNA 损伤可以有效修复。最近 Molenaar 等人报道了 RAI 继发血液恶性肿瘤发病率升高并引发广泛争议。本文分析了其研究方法上的缺陷，指出即使患继发肿瘤仍比不予 RAI 有利。无论从历史、现有数据还是理论考虑，RAI 可能引起继发性血液系统恶性肿瘤发病率增高，虽有统计学意义，但其实效应有限。因此，在随机对照研究开展之前，作者仍相信术后 RAI 治疗对大多 DTC 患者是一个明智的选择。
专家点评
该作者主要基于 Molenaar 等人 2018 年上半年在 Leukemia 和 J Clin Oncol 两大有重要影响力的期刊上发表的关于 RAI 治疗后继发血液恶性肿瘤发病率升高的文章进行述评。该述评首先交代了背景，即 DTC 治疗后发生继发性恶性肿瘤的报道虽然存在，但研究结果不一，考虑到有该类案例的存在，所以在 RAI 治疗低-中危 DTC 患者时应权衡治疗带来的获益和风险并告知患者。作者同时意识到 Molenaar 等人的研究报道可能会引起不必要的恐慌。考虑到 SEER 数据库登记可能存在着漏报现象及错误分类偏倚等瑕疵，作者建议理性看待该类研究成果。毕竟，十万分之一的发生率远远不足以否定 RAI 在 DTC 治疗中的实际获益。
NO.4
Using the American Thyroid Association Risk-Stratification System to Refine and Individualize the American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Disease-Specific Survival Estimates in Differentiated Thyroid Cancer.
在分化型甲状腺癌患者中使用美国甲状腺协会风险分层系统来完善和制定个体化美国癌症联合会第八版疾病特异存活评估
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Sana A. Ghaznavi
作者单位：Endocrinology Service, Department of Medicine
第八版美国癌症联合会（AJCC）分期系统将 1/3 DTC 重新分类为年轻的预后阶段组（诊断年龄 < 55 岁，I 期或 II 期）。重新分类拓宽了低级别肿瘤的疾病谱而不显著影响整个肿瘤分期的总疾病特异存活率（DSS）。然而 < 55 岁年龄组的 DSS 评估可能不能准确反映有 ATA 高危特征个体的预后。研究目的是将 ATA 风险分类系统整合到第八版 AJCC 系统中用于改进和个体化年龄 < 55 岁 DTC 患者的 DSS 评估。该研究对 4,881 例诊断年龄 < 55 岁成年 DTC 患者进行回顾分析。按 AJCC（I 或 II 期）、ATA 复发风险（低、中或高）和诊断年龄（≤ 45 岁：年轻组，45 ~ 55 岁：年老组）对所有患者进行分类。结果发现整合 AJCC 分期、ATA 风险和年龄组后，患者被分配到了六个 DSS 逐渐恶化的亚组，这将为患者提供更加个体化的 DSS 评估，尤其是 ATA 高危患者。
专家点评
该研究整合了新版 AJCC 和 ATA 风险分层系统，细化分析了 55 岁以下患者不同分级及危险分层的患者预后，研究结果将患者分成六个组别并得到其 10 年 DSS：(i) I 级，低危，10 年 DSS 为 100%；(ii) I 级，中危，10 年 DSS 为 98%；(iii) I 级，高危，< 45 岁，10 年 DSS 为 95%; (iv) I 级，高危，45 ~ 55 岁，10 年 DSS 为 89%；(v)II 级，高危，< 45 岁，10 年 DSS 为 78%；(vi) II 级，高危，45 ~ 55 岁，10 年 DSS 为 61% 。以上六组的 DSS 呈逐渐恶化的趋势，较单独使用 AJCC 或 ATA，本法可更加个性化地提供 DTC 患者的预后信息。值得注意的是，同样是 AJCC II 期、ATA 高危患者，45 ~ 55 岁组的 10 年 DSS 显著低于 < 45 岁组。研究不足之处在于对于 I 级低危人群的中位随访时间相对较短。
NO.5
Thyroid Cancer Treatment Choice: A Pilot Study of a Tool to Facilitate Conversations with Patients with Papillary Microcarcinomas Considering Treatment Options.
甲状腺癌的治疗选择：一项便于乳头状微小癌患者考虑治疗方案的对话工具的试验研究
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Juan P. Brito
作者单位：Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition
2015 美国甲状腺协会指南推荐主动监测作为 PTMC 立即手术的替代方法。作者开发了一种支持 PTMC 患者考虑治疗方案的医患对话工具，并在韩国两家诊所（分别设为对话组和护理组）进行了前瞻性对照研究。两组患者在年龄、性别、平均肿瘤大小等基线特征上表现相似。研究发现，对话组患者更可能选择主动监测，且在所有选择主动监测的患者中对话组甲状腺癌结节 > 5 mm 的比例高于常规护理组（P = 0.013）。初步测试表明，该对话工具提高了主动监测的接受度，是知情患者可接受的更好选择。
专家点评
该前瞻性研究率先发现医患对话工具的应用可以提高甲状腺癌患者对于主动监测的接受度。电子化工具有助于主动监测的便利实施，并实现与健康信息系统的对接。此类工具目前正在美国的机构继续进行投入试验。随着人工智能在医学领域的不断探索和优化，有望借助此类工具将甲状腺癌相关诊疗带到新的境界。该研究侧重于一般临床特征和甲状腺结节大小，未来可以应用更大样本的随机对照研究将该技术进一步推广到更多影响患者预后和治疗决策的其它特征，如影像、分子病理等。
NO.6
Survival in Differentiated Thyroid Cancer: Comparing the AJCC Cancer Staging Seventh and Eighth Editions.
分化型甲状腺癌的生存情况：AJCC 肿瘤分级第 7 版与第 8 版的比较
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Samantha Tam
作者单位：Department of Head and Neck Surgery, Division of Surgery
美国肿瘤联合会（AJCC）DTC 肿瘤分级系统最近作了修订。该研究是为了比较第七版和第八版指南预测生存的差异。作者回顾分析 2,579 例分化型甲状腺癌患者，评估并比较了两版指南疾病特异生存率（DSS）和总生存率。结果发现第 8 版对 TNM 分级、年龄截断和肿瘤分期的修改导致了整个肿瘤分级的改变。Ⅰ-Ⅱ期患者比例上升，而Ⅲ-Ⅳ期患者比例下降。不同版 I-IV 期 10 年 DSS 也有所差异。在疾病特异生存预测方面，AJCC 第八版与第七版类似。在未来的版本中，重新分类 T3b 和 55 岁以下伴远处转移的患者可能会改善 DSS 预测。
专家点评
针对 AJCC 出版的第八版分化型甲状腺癌肿瘤分级系统，本研究进行系统性回顾性的生存分析，有助于临床医生对新版指南进行全方位的认识和解读。文章指出，依据第八版 AJCC 分期，T3a 和 T3b 在疾病特异性生存上的差异没有统计学意义。同时作者认为从临床实践的角度出发，带状肌侵犯在甲状腺癌手术中可以相对容易地与甲状腺肿瘤一同切除，此版特意将带状肌侵犯取代第七版中的腺外侵犯。该调整对病理医生的工作提出了新的要求，更多的影响和意义还有待进一步研究证实。值得注意的是，< 55 岁伴远处转移患者的 DSS 明显低于其他 II 期患者，从 DSS 角度该研究结果更支持此类患者归为更高期别。
NO.7
Iodine Intake is Associated with Thyroid Function in Mild to Moderately Iodine Deficient Pregnant Women.
碘摄入量与轻-中度碘缺乏孕妇的甲状腺功能相关
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Marianne Hope Abel
作者单位：Division of Infection Control and Environmental Health
妊娠期轻-中度缺碘对儿童神经发育可能有长期负面影响，该影响可能是母亲甲功的改变所致。然而碘摄入对妊娠期甲功及其参考值范围的影响还缺乏研究。本研究旨在探讨妊娠期摄碘量与甲功的关系。在 2,910 名妊娠队列中，研究者通过饮食频率调查问卷和尿碘浓度分析了母体摄碘量与血浆甲状腺激素及抗体的关系。样品收集是在平均孕期 18.5 周，饮食评估是在孕期 22 周。结果发现，轻-中度缺碘会影响妊娠期甲状腺功能，但差异很小。这表明妊娠期甲状腺功能正常参考值也可根据轻度缺碘人群的数据来确定。碘补充剂可能会暂时抑制甲状腺激素的产生和/或释放。
专家点评
本文调查研究了轻-中度缺碘与甲状腺功能之间的关系。从明确的入排标准、详实的记录呈现以及直观的图表等，可以看到该研究设计严谨、数据充分。文章指出尽管低于 150ug/d 的碘摄入会引起甲状腺功能指标的变化，但仍在参考值范围内；在轻-中度碘缺乏患者中进行碘剂补充，其 FT4 值反而较低，这对胎儿发育不利。因此该研究进一步证实了 WHO 推荐所有潜在碘缺乏人群应进行碘剂补充，而非仅在孕期。本研究为设立碘充足对照组，问卷调查形式本身可能存在回忆偏倚，且横断面研究形式缺乏甲状腺相关参数的动态变化情况。
NO.8
Initial Ablation Ratio: Quantitative Value Predicting the Therapeutic Success of Thyroid Radiofrequency Ablation.
初始消融率：定量预测甲状腺射频消融成功
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Jung Suk Sim
作者单位：Department of Radiology, Withsim Clinic, Bundang-gu, Seongnam-si, Republic of Korea.
该研究的目的是评价初始消融率（IAR）这一定量指标是否可以预测消融成功并评估 IAR 与缩容率（VRR）之间的相关性。研究对象为接受射频消融（RFA）治疗的 130 例甲状腺良性结节患者的 134 个结节。在第 6 月、12 月和最后随访时分析 IAR 和 VRR 的关系。根据初始结节的体积分析了 IAR 与最终 VRR 的关系。在平均随访 22.6±20.1 月时，平均 VRR 为 78.7±17.5% 。平均 IAR 为 90±11.6% 。IAR 与最终 VRR 的相关系数为 0.65，呈正相关（P＜0.001）。当 IAR 超过 70% 时大多数情况下 VRR 能达到 50% 。总之 IAR 是 RFA 执行好坏的一个定量指标并与 VRR 高度相关。如果 IAR＞70%，RFA 后 VRR 预期＞50% 。
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专家点评
本研究中，所谓 IAR 的概念为 RFA 后即刻消融体积占结节总体积的比例，并定义 VRR 大于 50% 为消融成功。该研究首次提出消融成功的早期定量预测指标，即消融后立即进行超声检查测得的 IAR，当该值大于 70% 时，绝大部分患者 VRR 可达到 50% 。本研究中所有 VRR 大于 50% 患者的 IAR 均大于 70%，仅少数（7/134）患者在 IAR 大于 70% 时 VRR 依然不足 50% 。研究提示消融后立即测得的 IAR 可给医生决策提供一定的参考，指导 IAR 可能消融不成功的患者予以密切随访、再次消融。VRR、结节消失、症状缓解或者容貌变化均可以列入消融功效的考察范围，是否仅从 VRR 角度判断消融成功有待商榷。另外，将研究进一步推广至对甲状腺功能、并发症等消融结果的分析也是十分有意义的。
NO.9
Immune-Related Thyroiditis with Immune Checkpoint Inhibitors.
与免疫检查点抑制剂相关的免疫性甲状腺炎
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Priyanka C. Iyer
作者单位：Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders
尽管使用免疫检查点抑制剂（ICI）常会引起免疫相关性甲状腺炎（irT），但其自然病程和管理所致甚少。该回顾性研究旨在探讨 irT 的演变，描述其病程和后遗症。纳入标准：ICI 治疗前甲功正常且因 irT 发展为甲状腺毒症。结果发现，657 例 ICI 治疗的患者中有 43 例符合纳入标准。ICI 开始至甲状腺中毒的中位时间为 5.3 周。甲状腺毒症持续中位时间为 6 周。37 例患者在 ICI 后出现甲减（中位时间为 10.4 周）。研究认为，irT 是甲状腺毒症的早期，大部分患者从无症状迅速转变为甲减，需要长期使用左旋甲状腺素治疗。使用 ICI 后 IrT 的演变更为迅速，有必要在 ICI 治疗期间频繁监测甲功。未来的指南需要认识到这个问题并纳入管理。
专家点评
ATA 指南曾介绍了几种可能引起甲状腺炎的药物，比如胺碘酮、白介素、干扰素、多激酶抑制剂，但尚未列入 ICI。既往关于 ICI 引起甲状腺炎的报道较为零星，且均存在时间短、例数少的缺陷。该研究发现，约 6.5% 的免疫抑制剂治疗患者出现甲状腺炎，并且最终纳入了 43 例接受不同 ICI 治疗的多种瘤种患者。该类患者自然病程多为无症状的甲状腺毒症，继而迅速转变为甲状腺功能减低。连续观察超过 14 个月后，大部分患者（39/43）均需外源性补充左旋甲状腺素，提示此类甲减患者应终生行甲状腺素替代治疗。鉴于此类免疫治疗剂引起 irT 的病理机制尚未完全明确，未来相关基础研究十分必要。
NO.10
Active Surveillance of Low-Risk Papillary Thyroid Microcarcinoma: A Multi-Center Cohort Study in Korea.
低风险乳头状甲状腺微小癌的主动监测：一项来自韩国的多中心队列研究
文章来源：Thyroid
影响因子：7.56
作者：Hye-Seon Oh
作者单位：Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine
由于 PTMC 的病程较慢，主动监测（AS）已被作为低危性 PTMC 的一种选择。这是一项多中心研究，对 370 名 PTMC 患者进行了一年以上的 AS，通过超声评估肿瘤体积和最大直径的变化来确定 PTMC 的自然病程。在平均 32.5 个月的随访中发现，86 例患者肿瘤体积增加，13 例患者肿瘤最大直径增加。45 岁以下患者体积增加的风险是老年患者的两倍。AS 期间有 58 例患者因焦虑、肿瘤增大或颈部淋巴结转移而接受手术。病理检查发现 29.3% 的患者有淋巴结转移。研究提示，在 AS 过程中发现一定数量的 PTMC 结节出现生长，后者可被其体积变化更灵敏的监测出来。AS 虽不是禁忌，但更应谨慎地用于年轻患者。
专家点评
该多中心回顾性大样本观察性队列研究揭示了 AS 状态下 PTMC 的自然进程，以及与甲状腺肿瘤生长相关的临床因素。与既往术后进行复发危险度分层的研究相比，显然是一种极其重要的进步，这对患者的获益是不言而喻的。研究结果显示随时间推移，5 年中累计 36.2% 的患者出现了肿瘤体积增大，45 岁以下患者肿瘤体积增加的风险是老年患者的两倍，而与性别、LT4 治疗与否、桥本氏甲状腺炎等没有明显相关性。不可回避的是，相对较短的随访时间、回顾性研究本身的选择偏倚、超声观察者之间的差异、未将饮食结构（含碘食物摄入）以及 BRAF、TERT 突变等的数据纳入均可能会在一定程度上影响该结果的解读。
陈立波教授：在过去的这个月，最值得我们关注的研究是「低风险乳头状甲状腺微小癌的主动监测：一项来自韩国的多中心队列研究」。在设计上，该研究是继日本学者伊藤团队开展的单中心研究之后的首个多中心研究。方法学上，直接比较了在数年随访期间里肿瘤体积和最大径线的变化。结果提示，在评估肿瘤生长上，肿瘤体积增大（≥ 50%）较最大径线增大（≥ 3 mm）更为敏感，年龄（< 45 岁）是肿瘤生长的风险因子。这项研究通过监测疾病演变提出了低风险乳头状甲状腺微小癌主动监测中应考虑到的重要影响因素，是对先前类似研究的重要延伸，为临床处置乳头状甲状腺微小癌奠定了可靠基础。此外，该研究试图将低危癌的概念从术后提前至术前，这对于甲状腺癌的诊治理念的转变和指导甲状腺癌相关研究具有里程碑意义。
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