优化抗生素给药方案可以提高危重患者的生存率，但由于抗生素的药代动力学在患者与患者间、同一个患者的不同病程阶段间都会不断发生着变化，因此优化给药方案面临极大挑战。近年来得益于合理使用抗生素意识的增强与行之有效的用药管理，在对革兰阴性菌感染性脓毒症的疾病管理方面取得了长足的进步。
抗生素暴露与治疗成功可能性之间存在明确的相关性，但对危重患者如何选择用药剂量以获得目标暴露浓度则较为困难。药品说明书的推荐给药剂量多是建立在健康受试者的临床试验数据而总结获得的，而 ICU 危重患者的生理变化程度大、变化方式多样以及感染病原体的药物敏感性差，故上述给药方案用于治疗危重患者并不一定能够达到有效血药浓度。
为此，澳大利亚昆士兰大学医学院临床研究中心 Jason A. Roberts 教授等对革兰阴性菌感染危重患者的抗生素给药优化进行综述，通过对治疗危重患者的常用抗生素药代动力学、药效学、毒理动力学变化进行分析，旨在为优化抗生素给药方案提供依据，使临床医生在处方抗生素时充分意识到抗生素药代动力学和药效学原则的重要性。
该研究指出，危重患者按照标准给药方案并不能获得有效治疗性血药浓度，而改变给药剂量和给药途径可提高药效并降低毒性。此外，随着治疗药物监督的推广及抗生素给药软件的辅助，实现床旁制定个体化给药方案有望成为现实。该篇综述于近期发表在 Current Opinion in Infectious Diseases 杂志上，现将主要内容编译如下。
药代动力学/药效学比值及最低抑菌浓度
药代动力学/药效学（PK/PD）比值将抗生素的浓度-时间曲线与细菌的最低抑菌浓度（MIC）相关联，并与改善临床结局或增强杀菌效果有关（见表 1）。由于不能依据实时临床终点（即具有可测量的疗效指标）进行抗生素治疗，PK/PD 比值可为临床医生提供指导抗生素给药剂量的合适目标，但一种抗生素在血浆中的准确 PK/PD 目标是随着病原体不同及感染部位不同而异。
表 1 参考文献中常用抗生素的临床疗效及药物毒性相关性药代动力学/药效学比值 
备注：AUC，24小时浓度-时间曲线下面积；Cmax，给药间隔的最大抗生素浓度；Cmin，给药间隔的最低抗生素浓度；Css，平均稳态抗生素浓度；f，游离药物浓度；MIC，最低抑菌浓度；N/A，无数据；PK/PD，药代动力学/药效学
以氨基糖苷类为例，该类抗生素属于浓度依赖性抗生素，其杀菌效果和临床有效性与最大浓度和 MIC 的比值（Cmax/MIC）有关。对于β-内酰胺类等时间依赖性抗生素，其杀菌效果在整个给药间隔内游离抗生素浓度超过 MIC（fT＞MIC）时最佳。对于氟喹诺酮类等抗生素，是以混合浓度及时间依赖性影响来衡量杀菌效果及临床结局的，其相关的 PK/PD 比值是 24 h 内抗生素浓度-时间曲线下面积与 MIC 的比值（AUC0-24/MIC）（见表 1）。
药物分布容积将一次静脉注射后的药量与血浆峰浓度值联系起来。对于亲水性抗生素，危重患者的药物分布容积往往增加，可能需要增加剂量。分布容积还受抗生素蛋白结合程度影响，50% 患者可发生低蛋白血症，这可能影响蛋白结合率，从而导致游离抗生素比例增加，进而改变分布容积和清除率。现有证据表明，体外膜肺氧合的推荐给药剂量与其他危重患者相当（见表 2）。
表 2 革兰阴性菌感染危重患者治疗常用抗生素建议经验性给药方案
备注：推荐剂量是对于多数革兰阴性菌感染患者，在临床转效点上根据MIC可能获得既定PK/PD目标的（替加环素和头孢曲松针对的是肠杆菌，其他抗生素针对的是铜绿假单胞菌）。CMS，甲磺酸粘菌素；CLCr，肌酐清除率；IU，国际单位；LD，负荷剂量；MIU，百万国际单位；TDM，治疗药物监测；q36h，每36h给药一次；q24h，每24h给药一次；q12h，每12h给药一次；q8h，每8h给药一次；q6h，每6h给药一次
为了明确维持剂量，应当考虑到抗生素清除率的影响。对于急性肾损伤（AKI）患者，抗生素的肾清除率会下降；而对于约 50% 的 ICU 住院患者，抗生素的肾清除率增加（ARC；肌酐清除率 ≥ 130 ml/min/1.73m2）。ARC 患者更可能为年轻人（年龄 ≤ 50 岁）、男性、改良序贯器官衰竭评估评分 (mSOFA)≤ 4 分以及因创伤住院的患者。
识别 AKI 和 ARC 的患者比较困难。目前多为通过基于血清肌酐浓度的公式估计肾脏功能，然而对于危重患者，这些计算公式可能高估了 80% AKI 患者的肾功能，而低估了 42% ARC 患者的肾功能。使用尿肌酐清除率可提高肾功能估测能力，指导抗生素给药剂量。此外，抗生素给药还受肾脏替代疗法（RRT）的影响，即替代类型、持续时间、给药剂量和滤膜等影响。
床旁给药优化
经验性给药方案应考虑到危重患者的药代动力学改变以及发生感染的可能部位。
（1）氨基糖苷类
使用现有给药方案经验性治疗脓毒症，很多患者不可能达到治疗常见病原体感染的 PK/PD 目标（见表 2）。高剂量治疗联合 RRT 可提高 PK/PD 目标达标率，而高剂量疗法的安全性尚未深入研究。当采用高剂量给药时，应当间隔 36-48 h 通过治疗性药物监测（TDM）指导未来剂量选择。
（2）β-内酰胺类抗生素
达到 100% fT＞4XMIC 的血清 PK/PD 目标，可杀灭多数革兰阴性菌；达到 100% fT＞MIC 目标可提高患者的生存率（见表 1）；达到 100% fT＞1-4XMIC 目标则显示低至传统给药方案 16% 的效果。一种可能的解决策略是使用负荷剂量使开始治疗的 15 min 内达到治疗浓度，随后开始持续静脉滴注（见表 2）。
更重要的是，ARC 患者使用β-内酰胺类标准每日剂量持续滴注可能无法达到治疗性浓度，因此需要给予更高的标准剂量以避免治疗失败。而且，临床医生必须考虑到β-内酰胺类持续滴注的可操作性，如药物的稳定性（美罗培南在生理盐水中稳定时间仅为 8 h）以及输液管「死腔」问题（确保给药足量）。
（3）多粘菌素类
粘菌素（多粘菌素E）的药代动力学较为复杂，部分是由于以甲磺酸粘菌素的前药形式给药的缘故。鉴于无活性的前药甲磺酸粘菌素转化为有活性的粘菌素需要一定时间，因此需要考虑到负荷给药剂量问题（见表 2）。
粘菌素的维持剂量是受肌酐清除率决定的，可每 12 h 给药一次，但是最理想的给药间隔仍不确定。对于 ≥ 60% 的肌酐清除率 80 ml/min/1.73m2以上的患者，粘菌素 450 万国际单位的推荐最大剂量无法达到目标稳态浓度，因此现有给药策略对于 ARC 患者并不是最有效的。
多粘菌素 B 是粘菌素的一种替代药物，具有更可预测的药代动力学，但目前临床数据和体外 PK/PD 数据有限。对于危重患者，基于粘菌素 PK/PD 目标设定的多粘菌素 B 理想模拟剂量（1.5 mg/kg，每日 2 次）（见表 1）是超过现有剂量推荐方案的。
高剂量给药是获得理想临床结局的可能必要手段，因为剂量低于 200 mg 或不足 1.3 mg/kg 会增加患者死亡率。由于多粘菌素 B 存在较高的肾毒性发生率，因此有待进一步研究阐明高剂量多粘菌素 B 的风险与获益。
（4）氟喹诺酮类
可考虑使用环丙沙星和左氧氟沙星治疗革兰阴性菌感染。多数患者接受环丙沙星 400 mg 每日三次静脉给药后，可达到治疗性血药浓度抑制敏感菌（见表 1）。然后多达 30% 的患者可能需要至少 600 mg 每日三次给药。相较而言，左氧氟沙星 1000 mg 每日一次给药用于很多革兰阴性菌的治疗则无法达到治疗性 PK/PD 比值。
（5）替加环素
现行推荐的替加环素给药剂量对于危重患者而言是不够的（见表 2），这可能是导致菌血症患者使用替加环素治疗相较于其他抗生素死亡率增加的原因之一。最近证据表明，200 mg 负荷剂量后改为 100 mg 每日 2 次给药，更有可能达到 PK/PD 目标值，使危重患者增加了 6 倍的临床治愈率，特别是对于呼吸机相关性肺炎患者。
感染部位和替代给药路径的重要意义
通常认为血浆抗生素浓度与感染部位的浓度接近，但最近有证据表明，特定感染情况下这种假设是不正确的。
（1）肺
氨基糖苷类、多粘菌素类和多数β-内酰胺类等亲水性抗生素渗透进入肺上皮细胞衬液（ELF）能力有限，即抵达肺炎感染灶的剂量可能不足，这就使很多患者的 ELF 难以达到理想的 PK/PD 目标值，从而无法改善临床结局。
雾化吸入是另一种可选择的抗生素给药方式，该给药路径可获得相当于静脉给药 100 倍的暴露剂量。少数临床试验显示，该方法给药可提高临床治愈率，但最新 III 期临床试验显示阿米卡星雾化以及阿米卡星联合磷霉素雾化并没有降低死亡率，可能与临床试验设计有关。相比之下，氟喹诺酮类、替加环素等亲脂性抗生素比标准治疗剂量可获得较高的 ELF 浓度。
（2）间质液
组织间液（ISF）是感染常见的发生部位，在 ISF 中达到治疗性浓度对于患者的临床结局十分重要。微量渗析法可决定 ISF 当中未结合抗生素的浓度。临床研究表明，相较于间歇注射给药，美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦连续静脉滴注使其在 ISF 中的浓度更高。
（3）脑脊液
受血-脑屏障和危重患者药代动力学变化的影响，在脑脊液中达到抗生素治疗性浓度有限。为了克服药物穿透性障碍，不含防腐剂的抗生素脑室内给药可提高感染部位 PK/PD 目标比值，已成功用于氨基糖苷类和粘菌素类药物的给药。鉴于院内感染性脑膜炎的严重程度以及脑室内给药的困难性，该种给药路径应寻求专家意见。
治疗药物监测与抗生素毒性
虽然治疗药物监测（TDM）传统上被用于监测药物毒性反应，但 TDM 还可用于提高治疗性抗生素浓度的获得率。一项院内感染性肺炎患者的队列研究证实，该方法可使氨基糖苷类、氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素的给药剂量得到优化。在这项非随机性研究中，接受抗生素 TDM 的患者相较于未接受者，其临床治疗失败率（18% vs. 32%; P＜0.001）、死亡率（10% vs. 24%; P＜0.001）和住院时长（10 天 vs. 15 天; P＜0.001）均显著减低。
抗生素给药剂量软件
ID-ODS、DoseMe 等抗生素给药剂量软件，基于既往已发布的药代动力学模型，可实现指导更加准确的抗生素给药。临床医生输入抗生素浓度、体重、肌酐浓度等患者的具体数据，即可通过软件制定个体化给药方案。现成的数据包结合医生的临床经验，在实现定制抗生素给药方面取得了显著进步。
结语
危重患者的抗生素给药是十分复杂的，将患者的药代动力学、感染病原菌的 MIC、感染部位以及抗生素 PK/PD 值进行整合，对于改善危重患者的给药实践很重要。结合上述因素与 TDM 可为患者制定个体化给药方案，以优化获得治疗浓度的药物暴露并降低毒性。
