肿瘤分子标志物:引领肿瘤精准诊疗新思路

2018-10-11 14:35 来源:丁香园 作者:
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随着医学科技的不断进步,肿瘤诊疗已经从经验医学、循证医学进而迈入精准医学时代。其中,伴随诊断和靶向治疗是实现肿瘤精准医疗的重要组成部分,通过对分子标志物的精确检测可以为临床提供更多有价值的医学信息,帮助实现个体化医疗。

日前,在厦门举办的第二十一届全国临床肿瘤学大会暨 2018 年 CSCO 学术年会期间,罗氏诊断肿瘤精准医疗卫星会邀请到复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任蔡三军教授和上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授共同担任主席,复旦大学附属肿瘤医院大肠外科副主任医师彭俊杰教授和广东省肺癌研究所副所长张绪超教授就肿瘤分子标志物及其检测技术在肺癌和结直肠癌领域的最新应用与进展进行了深入的分享与探讨。

ctDNA 检测:结直肠癌从规范治疗迈向精准治疗

随着对诊断信息的要求 1 日趋复杂与全面,可同时检测多种标志物的一体化的检测平台(All in One)成为现今肿瘤精确诊断的发展主流方向。二代测序技术(NGS)在这方面的独特优势为实现精准医疗提供了可能。基于 NGS 平台的 ctDNA 检测是新兴的液态活检技术,可实现对肿瘤全基因图谱的非侵袭性检测,并具有样本可及性高、可持续监测等特点,在肿瘤治疗和管理全程中的每个阶段都有潜在的应用价值,通过对基因组的分析可早期解析致癌的关键突变、指导治疗选择并监测耐药突变,同时通过连续液体活检对分子的定量分析,可提供疗效监测、肿瘤负荷和预后评估等。

蔡三军教授介绍道:「以结直肠癌为例,从患者的早期分子分型、临床治疗方案选择到预测患者疗效、监测耐药突变,结直肠癌肿瘤分子生物标志物的应用(如 KRAS、BRAF 和 MMR 等)贯穿于患者的全程管理中,给予最可能获益的患者以最合适的治疗方案。」

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复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任 蔡三军教授

研究显示,随着肿瘤治疗周期的增加,ctDNA 与肿瘤负荷情况的一致性更佳,监测 ctDNA 水平有助于全面监控肿瘤变异情况,从而指导转移性结直肠癌的治疗决策 1。ctDNA 在 II 期结直肠癌预后预测方面也具有明确的价值,术后 ctDNA 阴性者复发风险较术后阳性患者明显降低(HR = 18),在临床复发风险较低的患者中,术后 ctDNA 阴性的预测价值更大(图 1)。 

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图 1

另据发表于 Nature 的研究显示,ctDNA 在监测结直肠癌治疗后关键基因突变扩增方面具有广阔的应用前景:在西妥昔单抗(cetuximab)治疗出现部分进展前近 10 个月,ctDNA 中 KRAS 突变位点水平即显著升高,其升高时间也较早(图 2)2。 

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图 2

彭俊杰教授指出:「相较传统的 CT、CEA 等检测手段,超高灵敏度 ctDNA 检测方案能够在更深层次发现分子水平的微小肿瘤负荷,同时完成肿瘤基因谱的鉴定,检测结果与肿瘤组织检测一致性高,可以起到检测患者耐药突变,监测患者病程发展,提示预后等作用,从而更早完成对于癌症复发的预警并指导下一步治疗策略。」

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科副主任医师 彭俊杰教授

伴随诊断:肺癌精准治疗的第一步

作为一种与靶向药物相关联的体外诊断技术,「伴随诊断」主要通过检测人体内蛋白、突变基因的表达水平,识别最佳用药人群来指导靶向治疗,使患者获得最大的生存益处。

张绪超教授指出:「如今,肺癌分型已经从组织学分型逐渐细分为基于驱动基因的分子分型,国内外诊疗指南均一致推荐在诊断时对患者进行驱动基因检测。EGFR 突变类型与 EGFR-TKIs 疗效密切相关,使用 EGFR-TKIs 治疗前必须以伴随诊断方法检测患者的 EGFR 状态。」

广东省肺癌研究所副所长 张绪超教授

cobas® EGFR 突变检测是几乎所有主流 EGFR-TKIs 药物在全球范围内获批的伴随诊断。今年 4 月和 8 月,cobas® EGFR Mutation Test v2 已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于靶向药泰瑞沙(TAGRISSO®)及易瑞沙(IRESSA®)一线伴随诊断。cobas® EGFR Mutation Test v2 是首个也是当前唯一一个获得 FDA 批准既可使用组织也可使用血浆作为样本的肿瘤检测,并获得多个大型国际多中心注册临床研究(如 ENSURE,AURA2,AURA3,FLAURA 等)及非注册临床研究(如 FASTACT2,Aarhus Study,ASPIRATION,AURA 等)采用并验证。近日,该检测也已获得中国食品药品监督总局批准用于非小细胞肺癌肿瘤组织样本中 EGFR 基因突变检测,而针对血浆样本的适应证目前正在注册中。

基于 NGS 的 ctDNA 检测可实现动态持续监测,覆盖 EGFR 基因全部区域的同时亦可消除肿瘤异质性,可应用于针对肿瘤耐药机制的跟踪、药物疗效的早期预测与肿瘤预后精准判断。研究显示,对于 EGFR T790M 突变阳性的患者,以组织检测作为参考,比较 AS-PCR、ddPCR 和 NGS 方法血浆检测 EGFR 突变情况,NGS 方法检测 EGFR T790M 突变的灵敏度较 AS-PCR 及 ddPCR 高(图 3)。3

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图 3

周彩存教授点评道:「先检测、后治疗,利用伴随诊断指导靶向用药是当前肺癌诊疗的最佳方案。临床必须使用被批准与药物配对、并且经验证的伴随诊断来筛选最适合接受药物治疗的患者,从而提高患者受益,减轻患者负担。除此之外,基于 NGS 的 ctDNA 检测 EGFR 突变在肺癌靶向治疗和后期动态监测的临床试验数据渐趋成熟,也期望能够早日应用于临床。」

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上海市肺科医院肿瘤科主任 周彩存教授

作为用于液体活检和组织体细胞突变的检测试剂盒,罗氏诊断 AVENIO ctDNA 与肿瘤组织分析试剂盒涵盖检测单核苷酸变异(single-nucleotide variant, SNV)、拷贝数变异(copy number variations, CNV)、融合(fusion)及插入-缺失(insertion-deletion, InDel)等多种不同突变类型,广泛覆盖当前临床和科研所涉及的多种突变,在肺癌、结直肠癌等多种晚期实体肿瘤中被广泛应用。


参考文献

1. Giulia Siravegna,et al. Nature medicine 2015;21(7)

2. Misale S, et al. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

3. M. Ahn, et al. OA 10.01 2017 IASLC


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编辑: 冯依璠

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