会议介绍：由上海市第六人民医院主办的中国老年医学学会血液学分会 MDS 工作组年会、第四届 MDS 国际高峰论坛暨第 23 期「MDS 研究新进展及血液病骨髓活检塑料包埋技术应用」学习班于 2018 年 8 月 17～18 日在细雨绵绵的黄埔江畔召开，此次会议邀请了国内外众多血液肿瘤领域大咖参与分享 MDS 临床诊疗进展。
编者按：丁香园肿瘤资讯栏目特邀此次会议主办单位上海第六人民医院的血液科主任医师常春康教授、浙江大学医学院附属第一医院 MDS 中心主任医师佟红艳教授，从多学科角度介绍和总结 MDS 的诊疗的研究进展和临床实践。
（左：佟红艳教授 右：常春康教授）
丁香园肿瘤资讯：MDS 作为血液肿瘤中疾病异质性高的一组疾病、其在临床的鉴别诊断上有较大挑战，您在临床中是如何进行这方面的工作的？
常春康教授：MDS 的准确诊断一直是临床非常关注的一个话题，实际上从 1982 年 MDS 的 FAB 分型开始基于形态学分析，进入二十一世纪，从 2001 年 MDS WHO 分型、2008 MDS WHO 分型再到 2016 年的 MDS WHO 分型，逐步加入了细胞遗传学、免疫分型、2016 版新加入了二代测序技术对基因突变状态的检测。可以说，ＭDＳ的诊断进展是一个无限接近的过程，很多情况虽不能达到完全「非白即黑」样的诊断标准，我们临床医生在这个过程中对 MDS 的诊断也愈加走向成熟。
首先，对病史的考量愈加重视：由于很多因素会导致血细胞的正常发育，如感染肝炎、自身免疫疾病、肿瘤放化疗史或者毒物的接触，这些因素造成的影响往往是一过性的，采用维也纳标准的必要条件「持续一系或多系血细胞减少」，就可以排除 MDS 可能。而由长期营养不良而影响血细胞的发育异常，比如：长期吃素，也可以通过病史询获得准确诊断的提示。
随着临床对ＭＤＳ的诊断标准不断的更新，临床越来越需要对多种 MDS 的诊断技术手段加以综合使用。早期 FAB 分型时期，还没有对染色体的认识。结合了核型分析有了对细胞遗传学改变的认识，继而有 MDS WHO 分型中更新的 5q-综合征，进而这种疾病检出的准确性大大提高。在 2016 版 MDS ＷＨＯ分类引入ＮＧＳ技术分析 SF3B1 基因突变状态，进一步提高对 MDS-RS 的诊断水平：从原有依靠识别 15% 以上的环形铁粒幼红细胞异常才可诊断，到目前只要检测到 SF3B1 基因突变只要达到 5% 以上的环形铁粒幼红细胞异常即可诊断 MDS-RS。甚至可能随着未来诊断技术的进一步提高，只需确认基因突变检测就可以解决这一类型疾病的诊断。
随着我们使用的武器种类越多，运用方式越综合，认识疾病越立体，我们对ＭＤＳ诊断的科学性也将上升到新的高度。
丁香园肿瘤资讯：近年来，分子生物检测和分析在 MDS 的精准诊疗中发挥了越来越重要的作用，您能跟我们分享一下国内外关于 MDS 精准诊疗的最新进展么？
佟红艳教授：MDS 精准诊疗的最新进展体现在诊断和治疗两方面。诊断方面主要在分型上面，特别在一些亚型的修订上面，典型的是常主任刚刚提到的 MDS－RS 亚型还有一部分 MDS-MLD 亚型，以前都是观察环形铁粒幼红细胞异常的比例，即形态学。但现在有了 NGS 技术，可以两者综合使用，大大改善了临床ＭＤＳ疾病的诊断困境。
第二个是在治疗方面：主要体现在分子特征对治疗的影响，最有代表性的就是 MDS 5q-综合征患者，原本我们认为这类患者对来那度胺药物治疗反应好，但目前发现，如果 5q-综合征的患者同时有 TP53 基因突变的话，再用来那度胺治疗效果不仅达不到改善反而有时会促进疾病的进展。因而，可以说 TP53 突变可以作为 5q-综合征患者是否能选用来那度胺治疗的指征，帮助我们临床用药。另外，对于 MDS 高危患者人群首选的去甲基化药物，然而长期的临床用药的经验，并非所有患者都对去甲基化药物治疗敏感。从患者经济利益出发，运用特征的分子标志选择用药。如：TET2 和 TP53 突变患者，有研究表明对于采用去甲基化药物早期疗效好，甚至好于没有突变的患者。
丁香园肿瘤资讯：从刚才两位教授的分享过程中我们看到不论是在鉴别诊断还是在预后评估上 NGS 都发挥了其重要的作用。常教授，能否请您与我们分享下上海六院的实际工作中是如何理解与实践 MDS 的精准诊疗？
常春康教授：现在说的精准诊疗主要体现对这个疾病的具体细分，原来我们看一个形态学，都是指发现特征角度。但新技术的出现就能帮我们加深对疾病的理解，进而指导临床的治疗实践。像佟主任刚刚说的 5q-综合征，以前这个亚型是根据形态表象不同，经常被归为 RCMD 或者 RA。但后来在美国医学中心研究发现了 5 号染色体长臂缺失的这一特征，导致单倍体剂量不足。这才从本质上去阐述这一亚型的疾病，继而才有后来针对 5q-综合征的来那度胺药物研发和进入临床使用，能达到 70% 的总体疗效，明显改善病人的贫血症状，生存期也得到延长，使很多患者获益。这在以前只有形态学一种检测手段的时代是无法想象的。
在实践方面：2016 年的新英格兰针对 TP53 突变阳性患者可以从地西他滨治疗中获益。实际上我们也分析了自己中心的数据，发现确实如此。以前认为这部分患者是治疗疗效最差的，然和通过用去甲基化药物，可以对 TP53 突变的细胞进行清除，确实在复杂核型的病人获得了非常高的反应率，甚至一部分复杂核型患者在治疗后可以和核型相对好的获得差不多的生存期。 而针对 TP53 患者长期生存的考量，新的研究进展提出可以围绕 allo-HSCT 治疗，全程用去甲基化药物，可以延长这些患者的生存期。这些都是这几年随着我们开展新技术以后对高危组病人的获益。
对于低危组 MDS 采用免疫抑制剂治疗中，我们中心前期也做了很多的免疫分型分析。在 MDS 低危组中借助流式细胞术分析骨髓 T 细胞的极化状态，发现不同的 MDS 亚型和 MDS 的不同阶段可能存在不同的 T 细胞极化状态，利用这个特点，有益于使用免疫抑制剂（IST）的使用，从而获得好的疗效。有时候临床治疗结果的改善，是与那些可以让我们更清晰「看到」差异的工具的使用不可分割的。
丁香园肿瘤资讯：我们知道浙江大学附属第一医院已经在 MDS 这一组疾病中开始应用 NGS 检测，跟传统的检测技术相比，这种新技术的优势和局限性分别是什么？
佟红艳教授：我们医院很多亚中心，如白血病亚中心，MDS 中心，是国内比较早开始进行 NGS 检测来辅助疾病的诊断。
NGS 的技术优势在于它的高通量检测特性，可以一次并行检测多个基因。MDS 鉴别诊断、预后评估以及用药选择的需要，涉及的相关基因非常多，NGS 这种技术可以在只送检一次样本情况下，所有基因突变的情况就都出来了，这种分析信息的收集对我们临床首诊全面评估 MDS 整个诊疗很重要，同时还减少了病人及家属抽取多量骨髓的担忧。
另一方面，NGS 跟传统的检测技术相比灵敏度高，能检测 1% 的突变，在识别克隆性造血标志方面要比形态学和核型分析等方法学有优势。再一个，我个人体会是在定量方面，以前我们只能判断基因的阴阳性，如果同一患者治疗一个疗程后前后，检测发现都是 TP53 突变阳性，那我们仅凭定性结果就会觉得治疗没有改善。但实际上如果有定量比较，我们就可以进一步分析，突变负荷的改变，再来准确判断治疗是否有效果。可以说 NGS 这一技术是有助于我们对患者进行精准的诊断和治疗。
对于这种进入临床使用不久的新技术，目前还有一些问题需要考虑。比如，各种 NGS 检测公司的缺少统一的行业标准，各家公司的采用的质控标准不同，导致给到我们临床医生的结果有时还是相差很多的，这需要公司从技术上去改善，要保障给到我们的。再一个就是对检出突变的临床指导性解读，能否针对我们各血液肿瘤疾病的特点，采取针对性的突变解读，以及在突变的临床指导证据等级方面，循证医学数据等级如何，是否是权威的临床研究组得出的结果，都会影响我们对一个结果的判断，这些都是我们考虑检测公司实力差异的主要因素。
而我们作为临床医生需要做的就是选择一家经验丰富的，可以临床紧密合作的，根据每年的指南和最新的研究能及时调整基因的专业检测的公司，特别是报告的解读需要符合临床，对于明确临床意义和意义不明的需要分开明确报道，不给临床造成干扰，金橡医学就是这样一家很好的公司，我们之间也有科研合作和临床研究。我还是希望未来能有这些公司层面如果能有民间的组织交流，不单要形成技术方面的规范，最好可以和临床一起，促进基因结果的临床运用。
丁香园肿瘤资讯：我们从 NGS 特性中看到，大数据的解读与分析给临床带来很大的机遇与挑战，两位教授能否跟我们谈谈在临床中如何去应用这些结果。
佟红艳教授：对于 MDS 这类疾病临床医生需要去综合性全面性的评估，不能仅仅依赖一份报告，特别是在诊断方面，NGS 目前能给的帮助还是有限的，只有在一些特殊的亚型可以明确的判断。因而我们要必须从各方面去判断。综合骨髓形态、骨髓活检、细胞全血检测还有流式细胞分析这些都很重要。NGS 检测结果可以带给我们对疾病的一些前沿研究结果和发现，让我们逐步积累进而提高对疾病的认识。量变终将引起质变，将这些认识应用于疾病的诊疗上，结合获得的实践经验，促进对疾病的诊治发展，才能让更多的患者从医疗进展中获益。
常春康教授：本次会议我们非常有幸邀请到了 Rafael Bejar 教授，他曾做过血液肿瘤 NGS 技术应用的研究，并以第一作者的身份发表在新英格兰杂志上。可以说是他开启了 MDS 的 NGS 技术应用的时代，同时也参与了 MDS NCCN 指南的修订，当时在 NEJM，Leukemia, Blood 几个主要杂志上都有系列的报导。
在 MDS 疾病中，每年的 MDS NCCN 指南都会进行更新，将高频的突变的临床指导的意义都进行了描述并且持续修正。上海六院血液科也最早一批开始利用 NGS 技术的单位之一。利用 NGS 对患者进行了精准预后分层，精准治疗。以一个全新的视角来看这个疾病的本质，同时与瑞金医院血液科以及国内领先的血液科做了很多前沿实践转化研究，在 NGS 方面拥有很多研究成果。而随着我们对基因的了解的深入，不同人种中基因的预后影响不同，而且基因内部的不同位点发生突变导致的临床意义是有差异的，不能单纯凭基因的阴阳性，就说这个患者预后好/不良，还要在进一步，这个基因的哪些区域是与预后良好/不良相关，其他的对预后影响不大… …
实际上我认为，血液肿瘤临床在基因临床意义的深入挖掘上领域还有很多的工作去做。
