访谈内容简介：从临床关注的血液肿瘤新进展、新研究成果出现，进入临床应用转化，近年来在 MDS 在诊断和治疗方面都取得了不少的成绩。而从 MDS 临床专家角度如何看待这些进展呢？今天丁香园肿瘤频道有幸邀请苏州大学附属第一医院血液科主任医师苗瞄教授，从临床角度给我们分享一下 MDS 的诊疗实践经验。
丁香园肿瘤资讯：您在 MDS 临床诊治上有非常丰富的经验，能否请您简单介绍下 MDS 这种疾病有哪些特点，诊断这类患者临床应该注意什么？
苗瞄教授：骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化，临床上约三分之一的 MDS 会发生“转白”。
MDS 的发病人群以中老年人居多，20 岁以下人群中 MDS 的发病率很低，但近年来发病整体 MDS 发病有年轻化的趋势。MDS 早期临床表现与多种疾病相似，诊断采用排除性诊断。需满足维也纳标准的“两个必要条件和一个确定标准”，两个必要条件包括：排除可能导致血细胞减少和病态造血的其他疾病，持续 4 个月及以上的血细胞减少证据。确定标准主要在于寻找 MDS 特征性证据。由于 MDS 没有典型的临床表现，而是表现为多样化的临床症状和体征。在高度疑似 MDS 患者就诊，首先应注意仔细询问病史。另外，MDS 克隆性造血证据由于对一些特殊类型的 MDS 诊断很关键，也有益于进一步提高预后评估水平、改善分层治疗结果。因此，可以说由于 MDS 的疾病特点，临床上对疑似 MDS 的患者需要进行细致全面而深入的检测。
丁香园肿瘤资讯：就 MDS 在疾病诊断上遇到的问题，您认为 MDS 全面检查的意义在哪里？
苗瞄教授：MDS 疾病本身的分型较多，病情进展和预后差异非常大，尽早明确病情，及早开始积极治疗，有利于患者病情的好转。但由于 MDS 临床表现的复杂性，如：病态造血可有可无、形态学和核型分析技术的局限性。低危 MDS 缺少合适的量化标准，导致一些诊断上出现误诊、漏诊现象。
为进一步降低误诊率和漏诊率，临床还需要借助除形态学以外的其他实验室证据。所以 MDS 骨髓病理检查、MDS 相关基因突变等都成为关注热点方向。骨髓活检，即病理检查对于巨核细胞的判定有重要的参考价值。尤其对于低增生性 MDS、伴骨髓纤维化 MDS 的诊断具有重要作用，病理检查不仅能判定骨髓增生程度、发现骨髓结构异常，而且能排除导致病态造血的淋巴瘤及其他转移的实体肿瘤，从而有益于准确诊断。
核型分析一直是临床寻找克隆性造血的重要手段，由于 MDS 疾病的复杂性及方法学限制，核型的检出率仅在 50% 作用。而从临床研究结果中发现基因突变可以在一定程度上提示 MDS 克隆性造血。结合核型和基因突变，可以将克隆性造血证据的检出率提高至 90% 以上。因而，可以说在传统方法学基础上更新的基因突变检测，一定程度上弥补形态学和核型分析的重复性差、特异性及灵敏度低等弱点，进而提高了 MDS 诊断率及危险度分层。
因而，全面检测可以让临床医生获得全面的证据，提高首诊的准确率，同时，全面检查还能帮助医生进行全面的评估进行制定合适的治疗方案。
丁香园肿瘤资讯：MDS 异质性高，尤其是 IPSS 预后评估为中危的这部分患者，您在临床上会考虑借助什么样的工具来提高预后评估？会考虑到基因检测吗？
苗瞄教授：对患者的预后进行评估及对治疗提出策略，目前主要采用 IPSS、IPSS-R 评分系统来进行评估，IPSS-R 在 IPSS 评估系统上，增加的染色体核型类型以及细化了外周血减少情况，对临床 MDS 精确预后分层帮助较大。核型异常对 IPSS-R 的评分影响很大，而核型异常的检出率仅在 50% 左右，还有一部分患者缺少有效的预后评判标志。在此基础上，发展了 MDS 相关基因突变检测，可以帮助临床医生更好地解释MDS疾病的异质性。对IPSS-R评分的低危组，如果合并KRAS、TP53等基因突变的患者预后较差。
而从 2016 年 NCCN MDS 指南中提到 DNMT3A、TET2、ASXL1 等 17 个基因与 MDS 预后相关，到最新的 2019 年的 NCCN MDS 指南中提到的 MDS 提示预后的基因数量已扩展至 30 个。另外基因的预后影响也越来越明确，如：明确与预后良好相关的SF3B1 基因，而 KRAS、RUNX1、ASXL1、EZH2、TP53、U2AF1 等等十多个基因是与预后不良相关。因而，可以说将基因突变情况与IPSS-R分层结合将有益于MDS的精细预后评估。
丁香园肿瘤资讯：MDS 在治疗上有哪些治疗手段？
苗瞄教授：MDS 治疗手段主要建立在 MDS 的治疗策略上。低危组和高危组的治疗策略是不同的。低危组 MDS 患者治疗以支持治疗改善造血为主，包括造血因子治疗、成分血输注、免疫调节剂、表观遗传学药物（去甲基化药物）等治疗，初诊时一般不推荐 AML 样化疗及造血干细胞移植。而高危组 MDS 患者预后较差，易转化为 AML，需要针对恶性克隆进行杀伤，采用的是高强度治疗，包括表观遗传学药物（去甲基化药物）、AML 样化疗和造血干细胞移植。
由于 MDS 患者多为中老年人，对化疗产生的毒副作用耐受能力差。近年来去甲基化药物，即 HMA 方案，可以降低克隆负担，改善造血功能，虽然不能根除转化的干细胞，可以延缓疾病进展。因而，对于不能接受移植治疗的患者常用地西他滨治疗。而根据去甲基化药物对高危骨髓增生异常综合症患者生存期的作用，去甲基化也越来越多的应用于 IPSS 定义的低危患者。
总的来说，治疗因综合患者的具体情况，年龄，体质，诊断类型，预后分组，个人意愿等综合考虑，制定个体化方案。
丁香园肿瘤资讯： 关于去甲基化药物治疗的有效性预测上，您和您团队的经验是？
苗瞄教授：先是保证用药的规范，去甲基化药物起效缓慢，需要坚持 4~6 个疗程达最佳疗效，后续长期维持治疗。另外对合适的患者选择上，我们会参考已有的 MDS 临床研究者的研究结论，进行选择用药。如：TP53 突变的患者对有地西他滨方案的相应效果好，在 MDS 桥接治疗中就会考虑加入去甲基化药物方案。另外还有一些其他的研究提示 DNMT3A、TET2 等于去甲基化相关的基因突变也会对去甲基化疗效有一定的预测作用。
