国外人体试验: 患者的粪便将揭示治疗癌症的关键所在

2018-08-09 20:02 来源:全球医生组织 作者:GlobalMD
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肠道中数千种菌群的 4 种,它们组成了「肠道微生物群」

癌症与粪便有什么特殊关系?

癌症患者肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键,人体自身免疫力与肠道细菌息息相关。

首次人体试验将免疫治疗有「应答」的患者肠道菌群移植到「无应答」患者肠道中,效果怎样?

癌症患者粪便与癌症治疗效果有什么关系吗?在过去几年里,世界各地研究人员已意识到,癌症患者肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键。具体机制尚不清楚,可能与肠道细菌增强人体自身免疫力息息相关。

肠道菌群是指包括胃肠道内全部微生物。最新研究表明,肠道的微生物菌群可能不是「无所事事的旁观者」。它们很有可能助力病人对一种 「免疫检查点抑制剂」的新药产生「应答」并且起着至关重要的作用。这种抗癌药有助于免疫细胞识别肿瘤细胞并攻击它们。

研究人员以晚期黑素瘤患者为研究对象。针对那些对免疫疗法无应答的患者,期望研发一种全新疗法。

他们试图研究某些种类的微生物是否能提高免疫检查点抑制剂的疗效。通过设计一项独特的临床试验,测试肠道菌群是否会影响该抗癌药在黑色素瘤患者中的疗效。

很多情况下,虽然免疫系统能够「发现」癌细胞,但却不能彻底消灭癌细胞,因为癌症能够「逃逸」免疫细胞的「追杀」,进而避开免疫系统天然杀伤机制。癌细胞会产生较多诸如 PD-L1 这类蛋白质,这些蛋白质使得癌细胞逃避机体的免疫监视。

PD-1/PD-L1 抑制剂可以阻断癌细胞上的 PD-L1 和人体免疫细胞上的 PD-1 受体之间相互作用,使免疫系统重新识别并杀死那些癌细胞。

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肠道微生物菌群可以会影响 PD-1 免疫治疗癌症的效果。同时,抗生素的频繁使用和细菌的多样性以及某些物种的存在,可能阻碍免疫疗法的功效。

这些颠覆性药物已将一些晚期癌症转变成一种慢性疾病。PD-1 抑制剂在 30%~ 40% 的黑色素瘤患者中产生持续性应答。而在其余 60%~70% 患者身上几乎不起作用。原因很多,包括肠道内的微生物菌群环境,即「肠道菌群失调」。

肠道的菌群究竟如何影响免疫系统? 其中机制十分复杂,目前仍不十分清晰。肠道菌群由大约 100 万亿个微生物细胞组成,其数量超过人体细胞的总和。它们形成了一个影响宿主生理、营养、新陈代谢和免疫功能的微生态环境。

根据法国古斯塔夫·鲁西大学、芝加哥大学、MD 安德森癌症中心和德州大学等团队的研究结果表明,缺乏某些肠道菌群可能是导致 PD-1 抑制剂在某些患者中「无应答」的内因。

分析肠道细菌是一项艰巨的工作。在所有已发表的研究中,研究人员从癌症患者接受 PD-1 抑制剂免疫治疗前后获取粪便样本。对肠道菌群的基因组进行测序,确定它们的类型。随后计算出每个粪便样本的确切种类,并确定免疫治疗应答者 (肿瘤缩小) 和非应答者之间在肠道菌群种类相对多样性和丰度差异。

研究人员对应答患者和荷瘤小鼠治疗中粪便所起作用展开研究。证明了小鼠肿瘤的好转(缩小)是因为粪便中某些菌群起作用了。

根据这些初步观察,研究人员希望将有应答的患者肠道菌群移植到无应答患者肠道中,验证通过这种方法是否可以纠正肠道菌群抑制或缩小肿瘤 (疗效)。

期望小鼠动物实验的成功能在人体上复制出来。最终是希望对 PD-1 抑制剂免疫治疗无应答的患者身上使用。

不同研究团队对来自癌症患者的粪便样本进行了研究。但有应答患者的肠道菌群种类也是千差万别的。或许是技术上的差异所致,包括收集和分析样本的方法不同。同时也凸显了肠道菌群影响癌症治疗研究的困难。

要明辨肠道细菌 (或菌群) 的影响可能要花很长时间。人类肠道中共有 10~100 万亿个细菌。需要至少几十年的时间。相对而言,从对免疫治疗有应答的癌症患者粪便中提取「细菌混合物」则相对容易些。

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PD-1 和 PD-L1 抑制剂免疫治疗机理

首次人体试验

首次人体试验中,研究人员收集了 PD -1 抑制剂免疫治疗反应良好的癌症患者肠道菌群。

研究人员利用这些菌群成功实施了粪便微生物移植——「FMT」或称之为「粪便移植」。受试者是对 PD-1 抑制剂免疫疗法无应答的癌症患者。

通过结肠镜对肿瘤进行活检后,患者接受了经结肠镜实施的「粪便移植」和一种名为 pembrolizumab 的 PD-1 抑制剂药物治疗。粪便移植后,对患者的疗效进行了评估。有应答患者继续完成两年的药物治疗作为对照。

研究人员十分注意分离出的细菌和某些饮食之间的关联。「粪便移植」在治疗致命性梭状芽胞杆菌感染方面非常有效。研究表明,肠道菌群失调也是其他疾病的诱因。因此,催生了关于「粪便移植」研究,包括从炎症性肠病到肥胖症等,甚至包括患有胃肠疾病的自闭症患者。

这项有益的探索将促进癌症患者接受免疫治疗的微生物组学研究,并发现癌症、癌症免疫治疗与肠道菌群的关联,包括饮食和运动等因素的影响。

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编辑: 余诗曼

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