摘要
近年来，随着新辅助治疗给非转移性胰腺癌病人带来生存获益的证据逐渐增多，新辅助治疗在胰腺癌中的应用受到前所未有的重视，应用范围也从局部进展期胰腺癌扩展到可切除胰腺癌（RPC）。针对 RPC，传统认为手术切除是惟一可能根治的手段，是否需要新辅助治疗目前争议较大。
既往的研究显示 RPC 新辅助治疗并没有使病人生存获益，但随着多药联合的新辅助治疗方案的推出，一些回顾性大样本研究和前瞻性小样本研究均显示，对 RPC 病人先行新辅助治疗再手术较直接手术能明显延长生存期。
然而，是否所有的 RPC 均须行新辅助治疗，有待证据等级高的前瞻性研究结果验证。
基金资助：国家自然科学基金面上项目（No.81672337）；国家自然科学基金青年项目（No.81702332）；国家自然科学基金重点项目（No.81530079）；国家高科技研究发展计划（No.S2015AA020405）浙江省重点研发计划项目（No.2015C03044）；浙江省卫生高层次创新人才培养工程项目
作者单位：浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科 浙江省胰腺病研究重点实验室，浙江杭州 310009
通信作者：梁廷波，E-mail：liangitngbo@zju.edu.cn
由于手术技术的提高并未明显改善胰腺癌病人生存，临床医生已经开始重新审视胰腺癌的疾病特性、治疗模式和手术时机，并做出了相应的改变。
首先，治疗模式已从单纯外科手术治疗逐步演变为外科、影像科、病理科、肿瘤内科、放射科等联合诊疗的多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）模式；
其次，临床逐渐认识到即使非转移性胰腺癌也是一种系统性疾病，系统性治疗应被用于所有分期；
另外，在手术时机方面，对于非转移性胰腺癌，直接手术并不一定能给病人带来生存获益，术前新辅助治疗在近年来逐渐得到重视。
众多研究显示，对于可能切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC），术前行新辅助治疗较直接手术 R0 切除率明显提高，病人术后生存期明显延长，新辅助治疗的价值显著，因而越来越多的临床医生提倡和推广新辅助治疗。
而对于可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）病人，其是否也能从新辅助治疗中获益，目前仍然存在很大争议。
从 NCCN 指南看胰腺癌新辅助治疗的应用
新辅助治疗的优势在于：
消除可能存在的循环肿瘤细胞和微转移灶，降低术后肿瘤快速进展的风险，提高手术价值。
使局部肿瘤缩小，降低临床分期，提高 R0 切除率。
筛选出恶性程度高、疾病进展迅速、预后差的病人，免受外科手术创伤 ［1-2］。从美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的临床实践指南中针对 LAPC、BRPC 和 RPC 治疗推荐的变化看，新辅助治疗逐渐前移，在非转移性胰腺癌治疗中的重要性日益凸显。
对于 LAPC 病人，局部重要血管受累程度严重，直接手术常需要合并动静脉切除重建，且很难达到 R0 切除，病人往往无法从手术中获益，NCCN 指南较早即已明确提出 LAPC 病人应优先进行新辅助治疗。
对于 BRPC，新辅助治疗起初具有较大争议，随着越来越多的证据级别较高的研究结果出现，先行新辅助治疗也被广泛认可。关于 BRPC 的治疗策略，2016 年以前 NCCN 指南推荐新辅助治疗或手术优先，而 2016 年开始，NCCN 指南只推荐先行新辅助治疗 ［3-4］。
对于 RPC，既往的 NCCN 指南均推荐优先手术，但从 2014 年起，NCCN 指南在脚注中提出对于有高危因素（CA19-9 水平高、肿瘤巨大、区域淋巴结肿大、体重大幅减轻和剧烈疼痛）的 RPC 病人推荐新辅助治疗。
为了引起重视，在 2018 年 NCCN 指南中，这一治疗策略已经移到正文中，即：RPC 病人应优先进行手术，并建议具有高危因素者进行新辅助治疗 ［5］。
新辅助治疗在 RPC 中的应用
长期以来，手术被视作胰腺癌惟一可能的根治手段，新辅助治疗最初的目的还是在于使肿瘤降期，通过新辅助治疗使局部肿瘤缩小，减轻血管累及程度，让丧失手术机会的病人重新获得手术机会或降低手术难度。但 RPC 与 BRPC 和 LAPC 不同，因为病人就诊时可行手术切除，故新辅助治疗的主要目的并不是通过治疗使肿瘤降期。
RPC 病人预后较难改善的根本问题是术后局部复发、淋巴结转移以及远处转移，新辅助治疗能有效提高 BRPC 和 LAPC 的 R0 切除率，降低术中肿瘤种植播散以及淋巴结转移的风险 ［6-7］，因而新辅助治疗能使 RPC 病人获益具有理论基础。
RPC 病人身体条件明显优于 BRPC 和 LAPC 病人，故对于药物的耐受性高于后者，严重药物不良反应发生率低，而且目前尚无新辅助治疗增加手术时间、术中出血量以及术后并发症发生率等方面的报道，因而对 RPC 病人行新辅助治疗安全可行。
目前，国际上众多中心开展了多项临床试验对新辅助治疗在 RPC 病人中的意义进行研究。早期的研究主要基于氟尿嘧啶联合放疗的治疗方案，随着化疗药物的更新换代，吉西他滨和 FOLFIRINOX 方案（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）逐渐成为了胰腺癌新辅助和辅助治疗的主体，研究也最为广泛。
目前，针对新辅助治疗和辅助治疗比较的临床研究仍然较少，主要为回顾性研究，而且结果差异较大。Colbert 等 ［8］ 对美国国家癌症数据库中 5414 例行手术切除的胰腺癌病例进行分析，其中 277 例病人接受了新辅助治疗，5137 例病人先手术再接受辅助治疗。
结果发现，新辅助治疗组病人 R0 切除率更高（82% vs. 72%）、淋巴结阴性率更低（41% vs. 65%），但两组病人生存时间差异没有统计学意义（18 个月 vs. 19 个月）。Assifi 等 ［9］ 对 RPC 病人的新辅助治疗效果进行 Meta 分析发现，共 402 例病人术前接受了基于吉西他滨联合氟尿嘧啶的新辅助治疗方案，完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展病人比例分别为 0.8%、9.5%、73.9% 和 17.0%，R0 切除率为 85.1%，中位生存时间为 23.0 个月。
另一项 Meta 分析发现，接受新辅助治疗后，RPC 病人客观反应率为 34.2%，其中完全缓解的病人占 3.6%，同时也有 20.9% 的病人治疗无效而出现病情进展， R0 切除率达 82.1%，中位生存时间为 23.3 个月，而优先手术的 RPC 病人生存时间为 20.1～23.6 个月 ［10］。可见，上述文献结果并未显示 RPC 病人能从新辅助治疗中获益。
然而，另外一些研究却发现，RPC 病人能直接从新辅助治疗中获益。de Geus 等 ［11］ 对 786 个研究进行了筛选，最终 22 个研究入组，统计分析发现，新辅助治疗病人的中位生存时间和质量调整生命时间均显著优于优先手术的病人（32.3 个月 vs. 26.7 个月、25.5 个月 vs. 20.8 个月）。
另一临床决策分析的文章涉及 21 项Ⅱ～Ⅲ期回顾性分析试验，共 3708 例胰腺癌病人，结果提示，与手术后行辅助治疗的方案比较，新辅助治疗将中位生存时间从 20 个月延长至 22 个月，并且质量调整生命时间也达到了 19.8 个月，明显长于优先手术的 13.9 个月 ［12］。一项涉及 14 941 例 RPC 病人的配对分析结果也支持 RPC 病人优先行新辅助治疗 ［13］。
其中 2005 例病人行新辅助治疗后再手术，按照 1∶3 匹配纳入共计 6015 例先行手术的病人进行比较，结果发现新辅助治疗的病人生存时间达 26 个月，明显优于直接手术组病人（21 个月）［13］。意大利的一项纳入 93 例 RPC 病人的最新多中心随机临床试验结果显示，新辅助治疗组病人生存时间达>38 个月，较直接手术病人的生存时间延长了 12 个月 ［14］。
Abbott 等 ［15］ 对比了新辅助治疗后手术和手术后辅助治疗 RPC 病人的费用以及疗效。研究纳入了 164 例病人进行新辅助治疗，78% 的病人最终接受了手术治疗，新辅助治疗病人平均费用为 36 583 美元，质量调整生命时间为 18.8 个月，而手术优先的病人平均费用达 46 830 美元，质量调整生命时间仅为 8.7 个月。
新辅助治疗组内未接受手术、探查仍为不可切除以及手术成功切除病人的平均费用和质量调整生命时间分别为 12 401、20 380、45 673 美元和 7.7、7.1、23.4 个月。从这些数据中可见，新辅助治疗可以改善 RPC 病人的生活质量，延长生存时间以及降低医疗费用。各研究结果存在差别的原因主要在于治疗方案的差异。
较早期的研究多使用单药吉西他滨作为主要的治疗方案，其治疗效果明显弱于 FOLFIRINOX 以及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等多药联合方案。
在 BRPC 和 LAPC 病人的新辅助治疗过程中已经发现多药联合治疗在治疗反应率、疾病控制率以及病人生存方面显著优于单药治疗，可见在更多新的药物和联用治疗方案出现后，RPC 病人从新辅助治疗中的获益才逐渐凸显，新辅助治疗同样适用于 RPC 病人的理念逐步得到接受。
RPC 的高危因素
NCCN 指南中，CA19-9 水平高、肿瘤巨大、区域淋巴结肿大、体重大幅减轻和剧烈疼痛等因素被认为是 RPC 病人的高危因素，然而目前研究并未就这些因素进行具体的量化以制定标准。由于 RPC 病人预后较难改善的根本问题是术后复发转移，故以胰腺癌病人术后早期复发高危因素作为参考。
有研究将 1 年内复发转移定义为早期复发，发现早期复发的 RPC 病人 1、2 年存活率仅为 20% 和 6%，所对应的迟发复发的 RPC 病人存活率达 45% 和 22%［16］。该研究发现术前肿瘤直径>3 cm 和 CA19-9>120 kU/L 是病人术后早期复发的高危因素，OR 值分别为 2.25 和 2.36。
另一项来自韩国的研究发现，CA19-9>200 kU/L、淋巴结转移、周围神经侵犯以及切缘情况均是 RPC 病人术后复发的高危因素，并且满足以上全部高危因素和两个高危因素的病人局部复发的风险分别高于无高危因素病人 6.5 倍和 3.2 倍 ［17］。
CA19-9 水平和肿瘤分期也有一定联系，术前 CA19-9<1000 kU/L 的病人生存时间显著高于>1000 kU/L 者（28 个月 vs. 12 个月），并且病人术前长期黄疸以及疼痛症状也同样是胰腺癌术后早期复发的高危因素 ［18］。由于 CA19-9 在胆汁淤积等情况下也会出现非特异性的升高，而胰头癌病人常伴发黄疸等症状，所以单纯参考 CA19-9 会造成一定偏差。
有研究以 CA19-9 与黄疸的比值作为衡量指标也同样获得了阳性的结果，CA19-9 与黄疸比值的界值为 4.36 时病人预后出现明显差异，在联合 McGill-Brisbane 症状评分系统后能更好地预测病人总生存期 ［19］。明确 RPC 病人复发高危因素将有助于其进一步分类，优先手术还是行新辅助治疗将依据不同病人类型再次做出选择。
RPC 新辅助治疗的问题和展望
基于有限的临床数据，目前仍然无法对新辅助治疗是否有助于改善 RPC 病人预后下结论，仍存在一些问题亟待解决。目前胰腺癌新辅助治疗的药物以及方案种类繁多，并没有规范化的统一流程，很多中心也仍然是采取经验性用药，即使是目前最好的药物治疗，病人的整体反应率仍然局限于 30% 左右，更有 20% 的病人治疗反应差甚至疾病出现进展 ［20-21］。
提高胰腺癌病人新辅助治疗的效果最直接的方法仍是研究新的药物和更新治疗理念，从最初的氟尿嘧啶到吉西他滨再到一线用药 FOLFIRINOX 方案，治疗效果不断提升，胰腺癌病人的中位生存时间不断延长。
目前，新的肿瘤治疗药物不断出现并逐步进入各项临床试验中，已有研究发现，吉西他滨联合 EGFR 抑制剂埃罗替尼能在吉西他滨单药治疗基础上进一步改善晚期胰腺癌病人的预后 ［22］，其他靶向药物（贝伐单抗、西妥昔单抗、阿西替尼等）以及小分子物质（IPI-926 和 CD40 激动剂等）在胰腺癌治疗中的机制和效果也均处于研究中。
另外，放疗在胰腺癌新辅助治疗中的作用仍然存疑，早期以吉西他滨和氟尿嘧啶为主的新辅助治疗联合放疗常可较单独化疗进一步提高对局部肿瘤的控制，病人也能得到一定的生存获益。
但随着更多新的药物和多药联合化疗方案的出现，新辅助化疗的治疗反应率和疾病控制率得到了显著的提高，近期的研究报道新辅助化疗基础上联合放疗并未显示出更好的效果以及生存改善，所以放疗在新辅助治疗中的地位有所动摇，仅在病人单纯化疗强度不足的情况下考虑局部给予一定强度的放疗作为补充。
基础研究发现，放疗能通过肿瘤微环境和作用于肿瘤免疫调节两个方面激活免疫，放疗同时联合免疫治疗也许会获得令人惊喜的疗效，所以在免疫治疗飞速发展的背景下，新辅助放疗也将重新定位。
新辅助治疗后手术时机的选择是另一研究热点。新辅助治疗周期过短担心治疗不足，而过长的治疗周期又容易诱导肿瘤耐药和疾病进展而导致延误手术时机。
目前大多数研究中 RPC 病人术前新辅助治疗时间为 2～4 个月，因为各项研究中方案不同对应的周期数并不一致，所以在临床治疗过程中需要根据病人的实际情况做出调整。治疗过程中病情没有进展、CA19-9 降低至正常水平并且病人身体条件允许均是新辅助治疗后的转化手术指征。
目前，针对胰腺癌是否可切除以及治疗反应评估仍然是依据术前影像学检查结果，而影像学检查精度还不足以识别微小转移灶，有研究发现，接近 1/3 的影像学判定的 RPC 病人具有微小转移灶，因而有学者建议对胰头癌肿块直径>3 cm、胰体尾癌、CT 评估结果不确定、CA19-9>100 kU/L 的病人进行腹腔镜探查后准确分期 ［23］。
单纯依靠影像学检查对胰腺癌病人进行分类的另一问题在于，其过于强调肿瘤形态等物理学特性而忽略了更重要的肿瘤生物学特性。近期研究热点循环肿瘤细胞及其基因（ctDNA）检测将有助于加深对胰腺癌的理解，其提供了一种无创检测方式，从外周循环血中即可获得来自肿瘤实质的基因信息，已有研究发现 ctDNA 检测较传统肿瘤标记物更早预测疾病复发转移 ［24-25］。
笔者中心的研究也发现，胰腺癌病人血中 ctDNA 丰度的变化与病人化疗反应存在关联，并对病人预后预测有一定的参考价值，此研究成果待发表。利用新的技术充分挖掘肿瘤的生物学特性，结合影像学评估将使临床医生更全面地认识胰腺癌，也将更准确地对胰腺癌进行分类以及分期，使胰腺癌的治疗更精准和科学。
随着新辅助治疗的作用和价值逐渐被认识，应用范围也逐渐从 LAPC 到 BRPC 甚至 RPC，「手术是胰腺癌惟一可能的治愈手段」正在接受挑战。但是否所有的 RPC 病人均能从新辅助治疗中获益有待高级别的证据进一步验证。
（参考文献略）
