国际前沿速览:非小细胞肺癌、慢阻肺、阿司匹林、肺部结节、气道微生态

2018-07-12 14:09 来源:丁香智汇 作者:董航明、张津铭
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ALK 阳性的非小细胞肺癌虽然对于 ALK 抑制剂敏感,但是临床上出现越来越多的耐药。因此寻找其他的治疗靶点以及联合治疗,对于 ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗具有重要意义。

临床 CT 检查及 LDCT 筛查中,大量假阳性结节的检出仍是亟需解决的一个问题,在 NLST 研究中,CT 筛查组中 96.4% 的阳性结节为良性,我国农村肺癌早诊早治项目的假阳性率也较高。因此提供更好的鉴别肺部结节的良恶性的方式方法对于临床意义重大。

慢阻肺(COPD)急性加重是影响 COPD 患者的死亡的主要原因,导致 COPD 急性加重的元凶能否被发现?是否存在一些指标能够预测 COPD 的急性加重风险?

阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD)是由上、下呼吸道持续的慢性嗜酸性炎症导致的临床综合征,包括哮喘、慢性鼻窦炎鼻息肉、对以阿司匹林为代表的环氧酶 -1(COX-1)抑制剂过敏。

阿司匹林脱敏治疗在 AERD 上逐渐得到重视,但并不是所有的 AERD 患者都适用于该疗法,临床需要寻找相关预防措施对于提高阿司匹林脱敏疗法的疗效。

气道微生态与呼吸系统疾病的研究近年来日新月异,为我们对于气道疾病的发病原因提供了新的认识,但关于气道微生态如何促进气道疾病的进展其机制的研究甚少。

更多详情,且看本期国际前沿速览。


题目:Integrin β3 inhibition enhances the antitumor activity of ALK inhibitor in ALK-rearranged NSCLC

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发表杂志:Clinical Cancer Research

推荐理由:与其他分子亚型 NSCLC 相比,ALK 重排的非小细胞肺癌(NSCLC)主要有早期转移和诊断时多为晚期的特点。然而,ALK 重排非小细胞肺癌侵袭性背后的生物学机制尚不清楚。

领域:肺癌

发表时间:May 18, 2018

通讯作者:Yoon-La Choi(Department of Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine)

内容:本研究采用免疫组织化学以及荧光原位杂交等技术筛选 ALK 重排的非小细胞肺癌,并构建多重基因表达分析,发现整合素β3 在 ALK 重排的非小细胞肺癌病人以及细胞株中存在高表达。

该研究团队前期研究发现,在 ALK 重排的非小细胞肺癌病人中,高表达的 ALK 水平与病人的预后存在相关性。因此,研究人员此次基于多重基因表达测定中确定的整合素β3 mRNA 水平进行队列划分时,整合素β3 高表达的患者在诊断或随访期间出现了更多的晚期非小细胞肺癌(P=0.04)和远处转移。

不仅如此,为了探讨整合素β3 在非小细胞肺癌的侵袭迁移中扮演的角色,该团队发现与单一使用 0.5μm 克罗托替尼相比,克罗佐尼和整合素β3 抑制剂联合治疗,包括 siRNA(P<0.05)、抗αVβ3 治疗(P<0.005)和西伦吉肽(P<0.005),显著降低了非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭。

为了明确参与整合素β3 表达的信号通路,利用 BEZ355(PI3K/mTOR 抑制剂)、PD0325901(MEK 抑制剂)和 S3i-201(STAT3 抑制剂)处理 ALK 重排的细胞。

其中,只有 S3i-201 缺失的整合素β3 表达呈剂量依赖性。同时,通过 RNA 干扰技术干扰 STAT3 得到相似的结果。

结论:本研究发现 ALK 表达与整合素β3 水平呈正相关,ALK 重排的非小细胞肺癌中高表达的整合素β3 与肿瘤的不良预后和肿瘤进展存在联系,并且表明整合素β3 的预后价值以及为 ALK 重排非小细胞肺癌患者 ALK 和整合素β3 抑制剂联合治疗提供了理论依据。


题目:Brock malignancy risk calculator for pulmonary nodules: validation outside a lung cancer screening population

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发表杂志:Thorax

推荐理由:目前肺部结节的诊断以及鉴别诊断手段有限,通过模型对于肺部结节的诊断以及鉴别诊断可进一步提高诊断的成功率。

领域:肺癌

发表时间:2018 May 18

通讯作者:Cornelia M Schaefer-Prokop(Department of Radiology and Nuclear Medicine, Radboud University Medical Center)

内容:该研究的研究人员在荷兰的两个学术中心建立了一个年龄在 40 岁以上,2004 年至 2012 年期间接受胸部 CT 扫描的患者名单,产生了 16 850 名和 23 454 名合格受试者。 

通过与国家癌症登记处联系,确立了到 2014 年底为止的肺癌诊断。进行巢式病例对照研究(比例 1:3)。两名观察员使用半自动化软件来标注结节。

Brock 模型分别在每个数据集上使用 ROC 分析进行验证,并与单独的基于大小的模型进行比较。最终分析包括:中心 A 有 177 个恶性和 695 个良性结节,中心 B 有 264 个恶性和 710 个良性结节。

完整的 BROCK 模型得到曲线下面积(AUC)为 0.90 和 0.91,而只有大小的模型产生了显著低 AUC,分别为 0.88 和 0.87(P<0.001)。

在 10% 的恶性肿瘤风险中,英国胸科学会建议的阈值,全模型的敏感性为 75% 和 81%,特异性为 85% 和 84%,阴性预测值(NPV)为 99% 时阳性预测值为 14% 和 10%。阴性预测值(NPV)>99% 时,中心 A 的最佳阈值为 6%,中心 B 为 8%。

结论:Brock 模型在非选择性异质临床人群中进行验证时,显示出对潜在恶性和良性结节的高度预测性判别。 高 NPV 可用于减少结节随访检查的次数。


题目:Blood eosinophil thresholds and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease

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发表杂志:Journal of Allergy and Clinical Immunology

推荐理由:慢阻肺(COPD)患者的嗜酸性气道炎症与类固醇的加重和应答有关,提示嗜酸性哮喘可能存在的共同机制。然而,没有一致的血嗜酸性粒细胞水平已被用来定义增加的恶化风险

领域:慢阻肺

发表时间:28 April,2018

通讯作者:Craig P. Hersh(Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston)

内容:本研究对中到重度 COPD 受试者的血液嗜酸性粒细胞计数和恶化风险进行分析,使用两项独立研究的曾吸烟者和目前吸烟者的纵向数据。 

对 COPDGene 研究进行发现分析(n = 1553),并对 ECLIPSE 研究进行分析验证(n = 1895)。一部分 ECLIPSE 受试者被用于评估血液嗜酸性粒细胞计数随时间的稳定性。

研究发现随着嗜酸性粒细胞计数增加,COPD 恶化风险增加。

在 COPDGene 中,≥ 300 细胞/μL 的嗜酸性粒细胞阈值显示加重的发病率比值(IRR)为 1.32(95% 置信区间(CI)为 1.10-1.63)。 在 ECLIPSE 中使用 3 年随访数据,≥ 300 个细胞/μL 的临界值验证了预期的恶化风险,调整内部回归比(IRR)为 1.22(95%CI 为 1.06-1.41)。

分层分析证实,与嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个细胞/μL 相关的急性加重风险增加是由于 COPDGene 和 ECLIPSE 中有频繁加重史的受试者驱动的。

结论:中度至重度 COPD 和血液嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个细胞/μL 的患者在 COPDGene 研究中加重的风险增加,并在 ECLIPSE 研究中得到了前瞻性验证。


题目:Omalizumab can inhibit respiratory reaction during aspirin desensitization

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发表杂志:Annals of Allergy, Asthma & Immunology

推荐理由:阿司匹林脱敏与阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD)的治疗有关。该研究探讨了奥马珠单抗给药是否与 AERD 患者接受阿司匹林脱敏的患者阿司匹林激发支气管痉挛的减弱有关。

领域:阿司匹林加重呼吸系统疾病

发表时间:16 May ,2018

通讯作者:Stanley L. Hazen(Lerner Research Institute, Department of Cellular and Molecular Medicine)

内容:本研究进行了一项随机,双盲,安慰剂对照研究,其中符合奥马珠单抗使用标准的 AERD 受试者接受奥马珠单抗或安慰剂 16 周,然后接受阿司匹林脱敏。

十一人完成阿司匹林脱敏。 在随机服用奥马珠单抗的 7 名患者中,5 名在阿司匹林脱敏过程中没有呼吸反应。

与安慰剂相比,奥马珠单抗与 AERD 患者在脱敏过程中没有呼吸反应的可能性更大(p = 0.04)。

与接受安慰剂的受试者相比,接受奥马珠单抗并且在脱敏期间没有呼吸反应的受试者的尿 LTE4 水平存在总体差异(p = 0.035)。 

在安慰剂组中,呼吸反应时尿 LTE4 水平显着高于无呼吸反应的 AERD 受试者获得 100 mg 阿司匹林剂量后的水平(p <0.001)。

结论:在特应性 AERD 受试者中,奥马珠单抗给药 16 周与「临床无症状」脱敏有关。 基于这些发现,进一步研究调查 omalizumab 在 AERD 患者中作为阿司匹林脱敏候选药物的治疗效用是有必要的。


题目:Airway Microbiota Is Associated with Up-Regulation of the PI3K Pathway in Lung Cancer

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发表杂志:American journal of respiratory and critical care medicine

推荐理由:目前气道微生态在呼吸系统疾病的研究如火如荼,但同基础研究相结合甚少。众所周知,在肺癌中 PI3K 通路的上调有助于肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。

同时,最近有研究表明该通路的上调与下呼吸道菌群的富集和口腔共生菌有着密切的联系。因此该团队关注气道微生态与 PI3K 通路对于更好地认识肿瘤的机制提供了一个独特的视角。

领域:肺癌

发表时间:4 Jun,2018

通讯作者:Segal LN(New York University, Pulmonary and Critical Care Medicine)

内容:在诊断支气管镜检查时,收集来自肺结节的受试者(包括 39 例最终肺癌诊断和 36 名非癌症诊断的受试者)的气道刷检样品。此外,来自 10 名健康对照者的样本被包括在内。

对所有气道标本进行 16S rRNA 基因扩增子测序和配对转录组测序(RNASEQ)。此外,在体外,通过将呼吸道上皮细胞暴露于细菌/细菌产物进行验证。

发现癌症患者下呼吸道转录组的组成与对照组相比有显著性差异,包括 ERK 和 PI3K 信号通路的上调。肺癌患者的下呼吸道菌群主要是口腔分类群(Streptococcus 和 Viunnela),这与 ERK 和 PI3K 信号通路的上调有关。

体外,韦荣氏菌、普罗特拉菌和 Streptococcus 处理呼吸道上皮细胞同样也能引起了这些信号通路的上调。

结论:该团队的研究表明,肺癌发病相关的几个转录组的变化与下呼吸道微生物菌群中的口腔共生菌的富集有关。


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编辑: 余诗曼

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