近日，复宏汉霖自主开发的利妥昔单抗注射液完成非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症临床 III 期试验。试验结果显示，主要终点、次要终点（安全性、免疫原性、药代动力学）均达到预设标准。可以预见，该药物一旦作为中国首款生物类似药获批上市，将为患有此种疾病但难以负担高昂治疗费用的病人带来振奋人心的消息。
一直以来，复宏汉霖致力于应用前沿技术，进行单克隆抗体生物类似药、生物改良药以及创新型单抗的研发及产业化，产品主要覆盖肿瘤和自身免疫性疾病等领域。为了解该公司的研发生产情况及其未来发展规划，丁香园前不久对公司总裁兼 CEO 刘世高博士进行了独家访谈。
复宏汉霖总裁兼 CEO 刘世高博士
以生物类似药为突破口
复宏汉霖诞生于 2009 年 12 月，自成立伊始便怀揣「专注提供质高价优的生物药，成为全球最受景仰的创新生物医药公司」的愿景，刘世高告诉丁香园，为此，公司选择以生物类似药作为实现愿景的突破口。
所谓生物类似药，即在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的原研药高度相似的治疗用生物制品。如今恰逢全球多款重磅生物药专利即将到期，国内生物类似药研发已跨入黄金发展期。
刘世高介绍说，以肿瘤为例，中国当前的防治形势十分严峻，但相对于人均 GDP 不到 1 万美元的经济发展现状，原研药的高昂价格无论是患者个人还是医保系统均难以承受。因此，如果国产生物类似药的定价能够较原研药大幅降低，使更多患者用得上用得起，那么便可以起到显著改善患者病情、减轻经济负担和扭转防治态势的一石三鸟之效。
事实上，大力发展仿制药和生物类似药，也是近一段时间以来国家医疗主管部门的政策取向。就在不久前，国务院发布《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，《意见》指出，要促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力，更好地满足临床用药及公共卫生安全需求。
坚定选择一次性技术
早年，刘世高曾在多家跨国药企担任高管，尤其是在百时美施贵宝任职质量控制总监期间，他曾以核心成员的身份参与两款生物药（Orencia 和 Vectbix）后期研究，积累了丰富的药品研发、生产制造、药政事务和质控经验。这也使得在创立复宏汉霖之后，他与团队在生产工艺路线的选择上，坚定地认准了「一次性生物反应器」。
刘世高向丁香园介绍说，所谓一次性生物反应器，是与传统的不锈钢反应器相对应的一种先进设备。对于需要严格把控资本支出的初创企业而言，想要迅速打通从研发到生产一整套流程，一次性生物反应器无疑是首选。他透露，在当初公司选择风险投资方时，对方是否支持使用一次性生物反应器的使用是重要考量因素之一。
他表示，相较不锈钢反应器，一次性生物反应器的优势主要体现在成本和效率两个方面。不锈钢反应器在采购、原料获取、质量检测和验证方面需要花费更长的时间，初始成本更高，而一次性生物反应器能以更低的资本支出更快地实现产品落地。在时间成本上，一次性生物反应器相较不锈钢反应器也有不小的优势，后者至少要两年时间，而前者只需一年即可投入生产。
一款新药上市后，能否得到医患的认可和市场的欢迎，有较大的不确定性，这对药厂的产能弹性提出了较高要求。刘世高说，在这方面，一次性生物反应器只要提前预留好空间，上马一条生产线 6 个月时间即可搞定，而不锈钢反应器一般要延宕至一年左右方能调试完毕。不锈钢反应器对设备的材质及安装技术要求也很高，建造并验证完成后，可能在 5 年内没有问题，但周期拉长的话，一旦设备出现缝隙或消毒不彻底造成产品质量问题，往往要停产数月之久，还需与药监部门沟通解释，这对企业造成的损失将难以预计。
他还提到，一次性生物反应器对环境的影响也更加友好。相对不锈钢反应器蒸汽灭菌需要用到的大量能源和清洁剂，前者只需将无菌袋焚化处理即可。
刘世高认为，通过使用一次性生物反应器，不仅节约了不同生产批次间罐体清洗时间、降低了交叉污染的几率，更重要的是能够大幅度提高生产效率，显著降低生产成本。有鉴于此，复宏汉霖不仅自身主动引进使用这一技术，而且积极参与到国家食药监总局关于一次性工艺流程行业标准制定的工作中来。
在使用一次性技术生物反应器的过程中，复宏汉霖同技术提供方 GE 达成了密切的合作关系。刘世高对 GE 的产品和服务表示高度认可。他指出，复宏汉霖与 GE 之间建立了长期战略合作伙伴关系，并采用了 GE 提供的大量先进生产技术。尤其可贵的是，在合作的过程中，GE 不但提供了大量的技术支持，而且后续服务十分到位，这对公司生产线的迅速建成，并且稳定使用起到了不可或缺的作用。
致力于可负担的创新
刘世高告诉丁香园，在药物研发过程中，复宏汉霖前瞻性地以全球联动整合创新为产品开发理念，在中国上海、台北和美国加州均设有研发实验室，具备了两岸三地技术互补的突出优势。
在访谈中，刘世高多次谈到了「可负担」一词。他表示，为了做到这一点，经由已验证的治疗靶点发现创新生物药也是一条可行之道。据了解，截至目前，复宏汉霖已完成 11 个产品、17 项适应症的 IND 申报，其中 1 个生物类似药临床 III 期试验已顺利完成，4 个生物类似药产品进入临床 III 期研究，位于国内同行业领先地位。
在上述研发管线中，除了利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗和西妥昔单抗等重磅产品的生物类似药之外，还包括以 VEGF2、EGFR、PD-1 和 PD-L1 为靶点的创新型药物。HLX10（抗 PD-1 单抗）与 HLX20（抗 PD-L1 单抗）作为极具代表性的免疫抗体，可广泛用于肿瘤的免疫疗法，配合复宏汉霖其他多种单抗形成丰富的产品组合。
近日，公司产品 HLX10（抗 PD-1 单抗）联合 HLX04（抗 VEGF 单抗）用于晚期实体瘤的治疗方案获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理。作为国内首个获 IND 申请受理的国产单抗联合治疗方案，这不仅是复宏汉霖联合治疗战略的进一步落地，更是国内联合治疗领域的重要里程碑事件。
而除了研发环节专注生物类似药和已验证靶点外，复宏汉霖在生产环节也引入了一系列降低成本的举措。比如通过改良生产单抗的细胞株，使之表达水平大幅提高。普通细胞株单抗产量是每升 1 克左右，经改良的高表达细胞株产量能够达到每升 2-3 克。另外，在细胞培养时大量用到的培养基，复宏汉霖采用了自主研发而后外包生产的模式，可以比直接采购进口培养基便宜 75%。
刘世高特别强调，物美价廉的前提是物美，可负担的创新药同样要以高质量为前提。因此，复宏汉霖从成立之初，就依照欧盟药品管理局的质量标准开展质量研究和工艺生产，在临床前研究、临床试验等阶段都对生物类似药与原研药进行了头对头地比较，为国际化战略的实施打下了坚实的质量基础。2015 年底，公司参照国际 GMP 标准，于上海市漕河泾高新技术开发区总部建成采用国际先进的一次性反应器等设备为核心技术的抗体药物中试及产业化生产基地。目前该基地已经通过欧盟质量授权人（QP）检查。
当下，中国患者逐渐高涨的医疗需求与医疗事业发展不平衡不充分的矛盾日益突出，尤其是在肿瘤和自身免疫性疾病等领域，这一落差尤为显著。复宏汉霖正试图以患者可负担的创新来弥合矛盾并寻求发展壮大的商业机会。期待经由复宏汉霖之手，昔日高高在上的生物药能够尽早走入寻常百姓家，以造福广大病患。
