2018 ASCO|上消化道肿瘤的免疫治疗现状及发展方向

2018-06-13 11:03 来源:丁香园 作者:1989sunshine
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近年来免疫治疗在癌症治疗领域取得了长足的发展,今年在芝加哥举行的 2018 年 ASCO 年会上,来自迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的 A. Craig Lockhart 博士做了口头报告并对上消化道肿瘤的免疫治疗现状及未来发展这一主题进行了总结。

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报告主要从四个方面进行了总结,即目前的免疫治疗研究现状,肿瘤治疗的生物标志物,针对于不同类型患者的不同的临床设置,及肿瘤治疗方法的组合方案(如化疗,放射治疗,靶向治疗,免疫治疗的组合)。

上消化道肿瘤的免疫治疗现状

随着医疗技术的发展与进步,晚期胃癌的治疗方法也一直在更新与发展。在 20 世纪 60 年代后期获批的 5-FU 疗法至今仍是胃癌治疗的基本方法。20 世纪 90 年代出现了铂制剂与紫杉烷等胃癌治疗方法。2000 年代出现了奥沙利铂,伊立替康,吉西他滨和多西他赛等治疗方法。

在 2004 年靶向治疗应用于胃癌治疗中。及至 2010 年后出现了免疫治疗。目前的 NCCN 指南推荐将 Pembrolizumab(一种 PD-1 抗体)用于微卫星不稳定性高(MSI-H)或碱基错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤患者的二线或后续治疗;及将 Pembrolizumab 用于 PD-L1 阳性的腺癌患者的三线或随后治疗。

Le 博士 2015 年在《新英格兰医学杂志》上发表的一项免疫治疗作为二线治疗的研究结果说明存在 dMMR 的结直肠癌患者使用 Pembrolizumab 治疗的总生存期(OS)显著优于碱基错配修复正常的结直肠癌患者,即 dMMR 的结直肠癌患者的免疫治疗效果更好。

KEYNOTE-059(NCT02335411)是一项将 Pembrolizumab 用于治疗胃或胃食管交界处 (G -GEJ) 腺癌的 II 期多队列临床研究。结果说明许多患者从 Pembrolizumab 治疗中获益;且 PD-L1 阳性患者(n = 148)经 Pembrolizumab 治疗的客观缓解率及响应持续时间均优于 PD-L1 阴性患者(n = 109)。

上消化道肿瘤治疗的生物标志物

Sharma 于 2015 年在《细胞》杂志上发表的研究说明较标准治疗方法,经预测性生物标志物与免疫检查点生物标志物检测的患者治疗后的生存期显著增长。这些主要的生物标志物有:

1)MSI-H

KEYNOTE-059 研究结果说明 MSI-H 的患者(n = 7)经 Pembrolizumab 治疗的客观缓解率优于非 MSI-H 患者(n = 167);MSI-H 可通过 IHC 或 PCR 检测,且反应较稳定;但其发生率较低(<10%)。

2)免疫细胞浸润

研究说明肿瘤组织中淋巴细胞浸润增加的患者有更好的预后,并会高表达几种免疫检查点配体:PD-1,PD-L1,CTLA4,LAG-3 和 IDO。其存在与免疫反应和 PD-L1 表达有关。

3)PD-L1

从 TCGA 数据库中获取的数据说明 PD-L1 / CD274:EBV> MSI> CIN> GS 的 mRNA 表达(RNAseq);

PD-L1 表达量可通过对肿瘤细胞和免疫细胞进行免疫组化(IHC)检测到,但其阳性阈值不固定(1%,5%,10%)。

患者治疗的临床设置

在患者的治疗中,可根据患者的具体临床症状对患者设置不同的临床方案。临床设置的因素有:围手术期,术前,辅助治疗;化疗,放射性治疗,靶向治疗,免疫治疗等方案的组合;及治疗线。

如对于食道癌患者:

  • IA 或 IB 期患者进行手术治疗:明确的化疗 + 放疗方案。

  • IIA 期至 IIIC 期(T4a)患者进行围手术期化疗及明确的化疗+放疗方案。

  • IV 期患者:如果吞咽困难则先进行局部治疗,然后化疗;如果没有吞咽困难则进行全身化疗。

对于胃癌患者:

  • IA 期患者进行手术治疗。

  • IB 期到 IIIC 期患者的治疗方案可有:先手术治疗再进行化疗 + 放疗的辅助治疗;手术治疗后再进行化疗的辅助治疗;诱导化疗后手术治疗,再进行化疗的辅助治疗。

  • IV 期患者进行全身化疗。

癌症的组合治疗方案

在肿瘤的免疫治疗中,有多种因素可促进或抑制抗肿瘤的免疫应答,故可结合不同治疗方案的特性进行组合,从而使得免疫治疗效果最大化。

促进抗肿瘤免疫应答的因素有:

  • 抗原脱落和递呈:如肿瘤抗原的释放、MHC-I 表达上调、DC 激活;

  • 免疫调节受体、配体和细胞因子的改变:如效应 T 细胞功能,增殖和招募的增加;

  • 先天免疫的激活:如 STING RIG-1 TLR9;

  • 对免疫调节细胞的有利影响:如抑制 Treg MDSC;

抑制抗肿瘤免疫应答的因素有:

  • 化疗后诱导表达的免疫调节受体,配体和细胞因子;

  • 对免疫调节细胞的不利影响:如循环淋巴细胞数量减少、循环单核细胞 MDSC 数量增加;

KEYNOTE-189 临床研究结果说明经 Pembrolizumab 与化疗组合治疗的患者 OS 显著优于仅用化疗治疗的患者。CheckMate032 研究说明经 Nivolumab 与 Ipilimumab 组合治疗的晚期胃癌患者的 OS 与 PFS 均优于使用单个免疫治疗药物的患者。

免疫治疗与靶向治疗(如 TKIs)也有利于免疫治疗效果。一项正在进行中的开放标签的 Ib / II 期临床试验设计研究 Margetuximan 联合 Pembrolizumab 治疗上消化道肿瘤已取得了初步结果。而免疫疗法与放疗的组合疗法可能重新激活预先存在的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞群,从而利于免疫治疗效果。

未来发展方向

未来可能在上消化道肿瘤治疗中获得突破性进展的研究方向为获得性细胞转移(ACT)疗法。如:

1)CAR-T 细胞:

限制在实体肿瘤领域。

需要靶向细胞表面的目标。

2)TCR 编辑:

细胞内蛋白质。

癌症种系(CG)抗原。

在正常组织中表达有限。

在某些肿瘤中高水平表达。

例如黑素瘤相关抗原-3(MAGE-a3)。

一项入组了 17 名患者的靶向 MAGE-A3 的 T 细胞受体的治疗方案,在最高剂量水平治疗的 9 名患者中,在食管癌患者中观察到 PR。患者经历了暂时性发热和血液学毒性反应。两名患者出现 3 和 4 级转氨酶升高,没有与治疗有关的死亡时间发生。

结论

免疫疗法已经彻底改变了我们对胃食管癌的治疗方法,虽然目前的结果不太乐观但仍然有大的发展希望。在将来的上消化道肿瘤的临床治疗中,需要注意常规治疗和靶向治疗结合免疫疗法的时机和顺序。ACT 用于治疗实体瘤已被证实越来越安全,并且是下一个研究前沿。

编辑: 张宇萱

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