今年在芝加哥举行的 2018 年 ASCO 年会上，莫树锦教授在口头报告上公布了 ARCHER 1050 研究中 Dacomitinib 对比吉非替尼一线治疗晚期 NSCLC 患者的总生存期（OS）数据。同时莫树锦教授接受了丁香园的采访，详细讲述了该研究成果。目前此项研究结果已同步发表在国际期刊 Journal of Clinical Oncology (JCO) 上。
研究背景
Dacomitinib 是一种不可逆的第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2017 年 ASCO 年会上报道了 III 期 ARCHER 1050 研究中 Dacomitinib 一线治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者的 PFS 和 DOR 均优于吉非替尼。迄今为止，所有比较 EGFR TKIs 与化疗的随机 III 期临床研究均未显示 OS 有所改善。
有多项临床研究在比较两种不同的 EGFR TKIs 治疗效果的差异，多为比较第二代与第一代 EGFR TKIs。如随机 2b 期的 LUX-lung 7 研究比较了阿法替尼与吉非替尼治疗的 OS 数据，结果显示中位随访时间 42.6 个月后两种药物的中位 OS 分别为 27.9 个月与 24.3 个月（HR 0.85, 95%CI [0.66,1.09]，p = 0.195），无显著差异。而 FLAURA 研究的 OS 数据尚未成熟（25% 的不良事件发生率）。
本研究为第 3 阶段随机开放标签 ARCHER 1050 研究，评估了 Dacomitinib 是 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的替代一线治疗方案。
ARCHER 1050 研究设计
本研究纳入了具有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者。入组患者没有发生中枢神经系统（CNS）转移，也未接受过系统治疗与 EGFR TKI 或其他 TKI 治疗。患者 ECOG PS 为 0 或 1。总共入组的 452 名患者按 1:1 随机接受口服 Dacomitinib（45 mg/天，n = 227）或口服吉非替尼（250 mg/天，n = 225）。患者分组的因素包括种族和 EGFR 突变类型（19 号外显子突变或 21 号外显子突变）。主要研究终点为盲法独立评估（IR）的 PFS，次要研究终点为 OS。
研究结果
1）PFS 分析：
截止至 2016 年 7 月 29 日，Dacomitinib 治疗组（n = 227）的不良事件为 136 例（59.9%），中位 PFS 为 14.7 个月（95%CI [11.1, 16.6]）。吉非替尼治疗组（n = 225）的不良事件为 179 例（79.6%），中位 PFS 为 9.2 个月（95%CI [9.1, 11.0]）。 两组间 HR 为 0.59（95%CI [0.47, 0.74]，p <0.0001）。
2）OS 分析：
预先确定的最终 OS 分析至少有 201 人死亡。截止至 2017 年 2 月 17 日，观察到 220 人死亡。中位随访时间为 31.3 个月，其中 Dacomitinib 治疗组 31.1 个月，吉非替尼治疗组 31.4 个月。通过 HR 和 log-rank 测试评估两组之间的 OS 差异。
最终 OS 结果（主要分析）：Dacomitinib 治疗组死亡人数为 103 人（45.4%）；中位 OS 为 34.1 个月（95%CI [29.5, 37.7]）；30 个月的 OS 率为 56.2%。吉非替尼治疗组死亡人数为 117 人（52.0%）；中位 OS 为 26.8 个月（95%CI [23.7, 32.1]）；30 个月的 OS 率为 46.3%。两组间 HR 为 0.760（95%CI [0.582, 0.993]），双侧 p = 0.0438。
3）亚组分析：
本研究还对患者进行了分组分析，几种分组方式为按照性别（男或女），年龄（65 岁以上或以下），ECOG PS（0 或 1），种族（亚洲人或非亚洲人），吸烟史（是或否）及 EGFR 突变类型（19 号外显子突变±T790M 突变或 L858 突变±T790M 突变）。
19 号外显子缺失患者的 OS 数据：Dacomitinib 治疗组（n = 134）死亡人数为 57 人；中位 OS 为 34.1 个月（95%CI [30.1，NR]）。吉非替尼治疗组（n = 133）死亡人数为 61 人；中位 OS 为 NR。
21 号外显子 L858R 突变患者的 OS 数据：Dacomitinib 治疗组（n = 93）死亡人数为 46 人；中位 OS 为 32.5 个月（95%CI [25.5，NR]）。吉非替尼治疗组（n = 92）死亡人数为 56 人；中位 OS 为 23.2 个月（95%CI [19.6，28.8]）。
亚洲患者 OS 数据：Dacomitinib 治疗组（n = 170）死亡人数为 74 人；中位 OS 为 34.2 个月（95%CI [30.1，NR]）。吉非替尼治疗组（n = 176）死亡人数为 86 人；中位 OS 为 29.1 个月（95%CI [25.2，NR]）。
4）治疗剂量修改：
Dacomitinib 治疗组首剂减量为 30 mg /天，第二次剂量减少为 15 mg /天。吉非替尼治疗组为每 2 天 250 mg。
结论
ARCHER 1050 是第一项比较两种 EGFR TKIs（Dacomitinib 与吉非替尼）作为 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗方案的随机三期临床试验，这种方案已证实 OS 获得改善。在患者的 PFS 和 OS 上，Dacomitinib 优于吉非替尼：
²PFS：进展性疾病或死亡风险降低 41%（HR 0.59; p <0.0001），中位 PFS 改善了 5.5 个月（Dacomitinib 与吉非替尼分别为 14.7 个月和 9.2 个月）。
OS：死亡风险降低 24%（HR，0.76; P = 0.0438），中位 OS 改善了 7.3 个月（Dacomitinib 与吉非替尼分别为 34.1 和 26.8 个月）。
所有预定分组结果都显示 Dacomitinib 治疗组在 OS 上有改善。患者经 Dacomitinib 治疗后再使用第三代 EGFR TKI 治疗，中位 OS 为 36.7 个月。Dacomitinib 应被视为 EGFR 突变阳的性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的新选择。
本研究已同步发表于国际期刊 JCO 上，文章标题为：Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer and EGFR-activating mutations.
